一种2-丙基己酸的制备方法

本发明涉及四丁基卤化铵相转移催化法制备丙戊酸工艺中存在的微量杂质——2-丙基己酸(ⅱ)的制备方法。

背景技术：

1、本发明中涉及的中间体——2-丁基丙二酸二甲酯和2-丁基丙二酸二乙酯广泛用于电化学品、香料、医药、农药等行业，市场前景极其广阔。2-丁基丙二酸二酯是解热镇痛药保泰松的中间体[沈小娟、顾健波、吴竞、滕飞和陈雪莲.一种制备保泰松的绿色方法，201810059902.0，2020.5.8；廖如佴.一种保泰松药物中间体正丁基丙二酸二乙酯的合成方法，cn201610815932.0，2017.2.22]。徐州医科大学于英华等[丁基丙二酸二乙酯在制备防治肥胖药物中应用，cn202111119817.7]描述了2-丁基丙二酸二乙酯在制备防治肥胖药物中应用。2-丁基丙二酸二乙酯能够降低肥胖小鼠体重、肝脏重量，防止肝组织脂质累积，增强肥胖小鼠机体脂肪酸氧化、增加能量消耗，从而发挥减肥效果；而且能够改善葡萄糖耐受和胰岛素抵抗，具有纠正肥胖相关代谢紊乱的作用。

2、

3、huntington等[biochemistry，2000，39：4543-4551]选择丙二酸二甲酯和1-碘丁烷，在甲醇钠作用下，制备2-丁基丙二酸二甲酯，收率62％。

4、

5、rzayev等[journal ofpolymer science parta:polymer chemistry，2002，44(7)：836-843]，jones等[journal ofthe american chemical society,1972，94(21)：7469-7479]和okimoto等[synthesis，2002，(15)：2215-2219]选择丙二酸二甲酯和1-溴丁烷，甲醇钠作碱来制备2-丁基丙二酸二甲酯，收率为72％。

6、

7、kristina等[j org chem，2004，69(11):3746-3752]选择丙二酸二甲酯和1-溴丁烷，用氢化钠与丙二酸二甲酯在无水thf和dmf混合溶液中反应，先生成的相应的钠盐，再与1-溴丁烷反应得到2-丁基丙二酸二甲酯。

8、

9、上海应用技术学院[欧文华.一种制备正丁基丙二酸二甲酯的方法，cn201410243733.8，2014.9.10]选择丙二酸二甲酯、1-氯丁烷、碱和相转移催化剂，回流反应，制得2-丁基丙二酸二甲酯，收率82％。

10、

11、潍坊晶润化工有限公司[郭新平.正丁基丙二酸二乙酯的制备方法，cn201610102343.8，2016.06.08]和孙昌俊等[《药物合成反应理论与实践》，化学工业出版社，p217]描述选择在乙醇钠作用下，丙二酸二乙酯与溴丁烷反应，制备得2-丁基丙二酸二乙酯，收率分别为76％和82.4％：

12、

13、中山大学等[谢文林，成本诚.丙二酸二乙酯的相转移催化烃基化反应研究，化学试剂，2001，23(3):132-133，160]选择丙二酸二乙酯在季铵盐(a-1)催化下丁基化制得2-丁基丙二酸二乙酯；n-bucl，n-bubr和n-bui作丁基化剂，2-丁基丙二酸二乙酯的收率分别为77.9％，92.2％和61.5％：

14、

15、2020年，reppe等[chem commun.2020，56(5):711-714]选择2-丁基丙二酸二乙酯为原料，在nah作用下，与1-溴丙烷反应制得2-丙基-2-丁基丙二酸二乙酯；在licl存在下，2-丙基-2-丁基丙二酸二乙酯脱乙氧羰基得到2-丙基己酸乙酯，再水解得到2-丙基己酸(ⅱ)，收率28％。

16、

17、cabrera-rivera等[green and sustainable chemistry，2017，7(4):270-280]选择2-丙基丙二酸二乙酯为原料，在nah作用下，与1-溴丁烷反应制得2-丙基-2-丁基丙二酸二乙酯，再水解得到的2-丙基-2-丁基丙二酸在二甲苯中，加入催化量的吡啶，回流2h，脱羧得到2-丙基己酸(ⅱ)，收率37％；2-丙基-2-丁基丙二酸在200w的辐射下，加热脱羧得到2-丙基己酸(ⅱ)，收率98％。

18、

19、2-丙基己酸(ⅱ)也是湖南省湘中制药有限公司和湖南大学联合开发的采用氰基乙酸酯和1-氯丙烷为原料的四丁基卤化铵相转移催化法[一种2-氰基-2-丙戊酸的制备方法与应用，zl2022101320389，2023.3授权；一种2-氰基-2-丙戊酸甲酯的复合催化制备方法，zl2022101320660，2023.3授权]制备丙戊酸新工艺中存在的杂质。氰基乙酸酯在四丁基卤化铵(n-bu4nx)催化下丙基化中，同时会产生微量的丁基化副产物(ⅰ)：

20、

21、丙基化产物经硫酸催化[上海青平药业有限公司.一种丙戊酸制备新方法，cn2021103366414，2021.8.3；一种丙戊酸钠的制备方法，cn2021103339474，2021.8.3；一种制备丙戊酸的方法，cn 2021103366274，2021.7.27]水解，脱羧等反应制备丙戊酸：

22、

23、其中合成工艺中丁基化副产物(ⅰ)在同一釜中经硫酸催化水解，脱羧等反应同时副产微量的2-丙基己酸(ⅱ)：

24、

25、2-丙基己酸是丙戊酸钠原料药制备过程中容易产生的杂质，对丙戊酸钠原料药生产中有关物质的检测和控制中起到关键的作用。现有文献和专利均未见有2-丙基己酸杂质的制备工艺和制备方法。因此，对于丙戊酸钠中该杂质(2-丙基己酸)的相关研究具有指导价值，可以用于丙戊酸钠生产新工艺中杂质的定性和定量分析，从而可以提高丙戊酸钠的质量标准，为安全用药提供帮助。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供化学结构式ⅱ所示的2-丙基己酸的制备方法：其特征在于丙二酸二酯，在溶剂中，在碱和ptc共同作用下，先丁基化，再丙基化制得式ⅲ所示的2-丙基-2-丁基丙二酸二酯；2-丙基-2-丁基丙二酸二酯经水解脱羧制得ⅱ所示的2-丙基己酸；其制备反应如下：

2、

3、其中r1和r2分别选自：苄基、c1～c5直链烷基或c3～c5支链烷基；r1和r2相同或不同。

4、烷基化ptc选自：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵或四丙基碘化铵。

5、烷基化ptc催化用量选择：丙二酸二酯∶催化剂ptc＝1∶0.001～0.15摩尔比。

6、烷基化溶剂选择：乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、dmf、dmc或dmso中的一种或二种。

7、烷基化k2co3选择：100目k2co3、150目k2co3、200目k2co3、250目k2co3、300目k2co3或350目k2co3。

8、烷基化反应温度选择：40℃～130℃；烷基化反应时间选择：1.0h～12.0h；

9、烷基化投料用量选择：丙二酸二酯∶1-氯丁烷＝1∶1～2摩尔比；丙二酸二酯∶1-氯丙烷＝1∶1～2摩尔比；

10、烷基化碱用量选择：丙二酸二酯∶k2co3＝1∶1～3.0摩尔比。

11、烷基化中丙二酸二酯选自：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二正丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二正丁酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二苄酯，丙二酸甲酯乙酯、丙二酸乙酯丙酯或丙二酸甲酯丙酯。

12、本发明的目的第二方面是提供化学结构式ⅱ所示的2-丙基己酸的制备方法：其特征在于丙二酸二酯，在溶剂中，在碱和ptc共同作用下，先丙基化，再丁基化制得式ⅲ所示的2-丙基-2-丁基丙二酸二酯；2-丙基-2-丁基丙二酸二酯经水解脱羧制得ⅱ所示的2-丙基己酸；其制备反应如下：

13、

14、其中r1和r2分别选自：苄基、c1～c5直链烷基或c3～c5支链烷基；r1和r2相同或不同。

15、烷基化ptc选自：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵或四丙基碘化铵。

16、烷基化ptc催化用量选择：丙二酸二酯∶催化剂ptc＝1∶0.001～0.15摩尔比。

17、烷基化溶剂选择：乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、dmf、dmc或dmso中的一种或二种。

18、烷基化k2co3选择：100目k2co3、150目k2co3、200目k2co3、250目k2co3、300目k2co3或350目k2co3。

19、烷基化反应温度选择：40℃～130℃；烷基化反应时间选择：1.0h～12.0h；

20、烷基化投料用量选择：丙二酸二酯∶1-氯丁烷＝1∶1～2摩尔比；丙二酸二酯∶1-氯丙烷＝1∶1～2摩尔比；

21、烷基化碱用量选择：丙二酸二酯∶k2co3＝1∶1～3.0摩尔比。

22、烷基化中丙二酸二酯选自：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二正丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二正丁酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二苄酯，丙二酸甲酯乙酯、丙二酸乙酯丙酯或丙二酸甲酯丙酯。

23、本发明的目的第三方面是提供化学结构式ⅱ所示的2-丙基己酸在定性和定量分析丙戊酸钠生产新工艺中杂质中应用。2-丙基己酸用于丙戊酸钠生产新工艺中杂质的定性和定量分析，从而可以提高丙戊酸钠的质量标准，为安全用药提供帮助。

24、本发明与现有技术相比具有以下优点：

25、采用选择1-氯丙烷和1-氯丁烷作烷基化剂的丙二酸二酯相转移催化新方法制备2-丙基己酸，其制备反应如下：

26、