一种叔丁基（S）-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法与流程

本发明属于医药中间体，具体涉及一种叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法。

背景技术：

1、叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸为重要的医药中间体，cas号为1173202-49-7，分子式为c9h17no5s。

2、经检索，现有叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法主要有两种：

3、1)第一种制备方法的原理如下所示：

4、

5、ref:1)journal of organic chemistry,2010,vol.75,#3,p.937-940.

6、2)advanced synthesis and catalysis,2015,vol.357,#9,p.2132-2142.

7、上述方法主要采用n-boc-(s)-2-氨基-1-丁醇为起始物料。步骤一采用氯化亚砜/吡啶进行酰化反应，后处理较为繁琐，环合收率不理想；步骤二采用重金属催化剂三氯化钌，价格昂贵不利于大批量制备；

8、2)第二种制备方法的原理如下所示：

9、

10、ref:1)cn202010253576.

11、上述方法主要采用n-boc-(s)-2-氨基-1-丁醇为起始物料，一步法合成目标产物。但该反应溶剂用量较大，采用毒性较高、安全性更差的磺酰氯作为酰化试剂，难以进行大批量制备。

12、因此，有必要提供一种全新且安全、环保、易于放大生产的叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法。

2、为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：

3、一种叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法，该叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备是以(s)-2-氨基-1-丁醇为起始原料，经过酰化环合反应、oxone氧化反应、boc保护反应，共三步反应得到成品。

4、进一步地，第一步的反应如式(i)所示，反应后得到中间体a：

5、。

6、进一步地，第一步的反应具体步骤为：将干燥的二氯甲烷、三乙胺、(s)-2-氨基-1-丁醇、4-二甲氨基吡啶依次加入反应釜中搅拌溶解，在氮气保护氛围下以及-20℃温度下搅拌降温，另取二氯甲烷溶解氯化亚砜，向反应体系中滴加，保温反应一段时间；tlc监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，有机相先用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体a。

7、进一步地，第二步的反应如式(ii)所示，反应后得到中间体b：

8、。

9、进一步地，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入乙腈、水，将中间体a加入反应釜中，取过硫酸氢钾复合盐加入反应体系中，升温至80℃搅拌反应一段时间；tlc监控原料反应完全，加入水进行分液，有机相先用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体b。

10、进一步地，第三步的反应如式(iii)所示，反应后得到成品：

11、。

12、进一步地，第三步的反应具体步骤为：将中间体b加入反应釜中，加入乙腈、三乙胺、4-二甲氨基吡啶搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸叔丁氧酯，加毕后升温至60℃反应一段时间；tlc监控原料反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸干，得到叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸成品。

13、进一步地，叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸成品能够通过硅胶柱层析纯化进行精制。

14、本发明的有益效果是：

15、本发明中叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备是以(s)-2-氨基-1-丁醇为起始原料，经过酰化环合反应、oxone氧化反应、boc保护反应，共三步反应得到成品；这是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。

16、当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。

技术特征：

1.一种叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：该叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备是以(s)-2-氨基-1-丁醇为起始原料，经过酰化环合反应、oxone氧化反应、boc保护反应，共三步反应得到成品。

2.根据权利要求1所述的叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(i)所示，反应后得到中间体a：

3.根据权利要求2所述的叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将干燥的二氯甲烷、三乙胺、(s)-2-氨基-1-丁醇、4-二甲氨基吡啶依次加入反应釜中搅拌溶解，在氮气保护氛围下以及-20℃温度下搅拌降温，另取二氯甲烷溶解氯化亚砜，向反应体系中滴加，保温反应一段时间；tlc监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，有机相先用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体a。

4.根据权利要求3所述的叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(ii)所示，反应后得到中间体b：

5.根据权利要求4所述的叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入乙腈、水，将中间体a加入反应釜中，取过硫酸氢钾复合盐加入反应体系中，升温至80℃搅拌反应一段时间；tlc监控原料反应完全，加入水进行分液，有机相先用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体b。

6.根据权利要求5所述的叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，第三步的反应如式(iii)所示，反应后得到成品：

7.根据权利要求6所述的叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，第三步的反应具体步骤为：将中间体b加入反应釜中，加入乙腈、三乙胺、4-二甲氨基吡啶搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸叔丁氧酯，加毕后升温至60℃反应一段时间；tlc监控原料反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液蒸干，得到叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸成品。

8.根据权利要求7所述的叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，叔丁基(s)-4-乙基-2,2-二氧化物-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸成品能够通过硅胶柱层析纯化进行精制。

技术总结
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种叔丁基(S)‑4‑乙基‑2,2‑二氧化物‑1,2,3‑氧杂噻唑烷‑3‑羧酸的制备方法，该叔丁基(S)‑4‑乙基‑2,2‑二氧化物‑1,2,3‑氧杂噻唑烷‑3‑羧酸的制备是以(S)‑2‑氨基‑1‑丁醇为起始原料，经过酰化环合反应、Oxone氧化反应、Boc保护反应，共三步反应得到成品。本发明提供的叔丁基(S)‑4‑乙基‑2,2‑二氧化物‑1,2,3‑氧杂噻唑烷‑3‑羧酸的制备方法是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。

技术研发人员：陈建芳,李波
受保护的技术使用者：南京优氟医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13