一种恶拉戈利钠中间体合成方法与流程

本发明涉及一种恶拉戈利钠中间体合成方法，属于医药。

背景技术：

1、噁拉戈利钠(elagolix sodium)是一种促性腺激素释放激素拮抗剂，商品名为orilissa。噁拉戈利是首个也是唯一一个口服非肽类小分子gnrh受体拮抗剂，用于治疗与ems(子宫内膜异位症)相关的中度至重度疼痛，该药通过与脑垂体中的gnrh受体竞争性结合来抑制内源性gnrh信号传导，使性激素、雌二醇和黄体酮的血药浓度降低，从而达到ems的缓解。

2、该化合物的化学名称为：4-[[(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-2,6-二氧嘧啶-1-基-1-苯乙基]氨基]丁酸钠，结构式如下：

3、

4、专利wo2005107165a1公开了噁拉戈利钠的一种合成路线：

5、

6、此路线报道了合成了恶拉戈利钠的一种方法，为我们的合成提供了一条有价值的参考路线。但该方法存在一些不足之处：(1)该路线中，多步反应产物涉及柱层析纯化，在实际生产过程中极为不便；(2)使用双乙烯酮，属于易爆有毒物质，不利于工业化生产。(3)芳基硼酸的suzuki偶联需要使用摩尔量为10％的pd(pph3)4作为催化剂，该催化剂价格较高，且用量较大，不利于控制生产成本。

7、专利wo2009062087a1、wo2019128983a1、wo2018198086a1、cn109970663a等报道了另一种噁拉戈利及中间体合成方法：

8、

9、该方法在之前路线上做了优化，但该方法存在一些不足之处，(1)成嘧啶环时收率不高，且会产生异构体；(2)该路线中，多步反应产物使用柱层析进行纯化，不适合应用于大量生产。

10、专利cn 108586359 a报道了另一种噁拉戈利及中间体合成方法：

11、

12、该路线提供了两种合成对苯二甲酸单苄酯的方法，但该路线整体也存在一些不足，原料2-氟-6-三氟甲基苄溴和5-溴-6-甲基尿嘧啶价格昂贵，生产过程中成本过高，且5-溴-6-甲基尿嘧啶中n-1和n-3都具有亲核活性，因此反应选择性难以控制。

13、总结并分析以上内容，我们归纳出合成恶拉戈利钠需要涉及到的两个重要关键中间体a和中间体b，如下式所示：

14、

15、目前已有制备中间体a的方法有很多，主要问题有：1、使用双乙烯酮，属于易爆有毒物质，2、使用乙酰乙酸叔丁酯需要高温回流，收率普遍不高3、不可避免会生成大量异构体杂质a1(5～10％左右)。

16、基于此，提出本发明。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的不足，提供了一种恶拉戈利钠中间体合成方法，具体技术方案如下：

2、经过筛选及优化，使用1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]脲(化合物3)与5-乙酰基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(化合物2)反应成嘧啶，降低杂质a的生成，增加一步精制，可以完全将其去除。

3、

4、关于中间体b的合成，在已有的报道中，使用到化合物5，

5、

6、由于化合物5中boc的羰基氧易进攻-oms上的碳，所以会生成杂质，随着反应往后进行，也会以杂质a或者其盐的形式存在下去。

7、杂质b1的生成机理如下：

8、

9、本发明提供一种高纯度的噁拉戈利钠中间体的合成方法，其要解决的是通过控制几个关键工段的杂质，已达到制备高纯度恶拉戈利钠中间体的目的。

10、首先，本发明提供一种中间体a(结构式如式a所示)的合成方法，并提供与其相关的异构体杂质，所述杂质具有杂质a1(结构式如式a1所示)的结构或其盐，结构式如下：

11、

12、当所述恶拉戈利钠中间体为中间体a时，最终合成得到的混合物是包含杂质a1的化合物或其盐和中间体a或其盐，其中，杂质a1的质量百分比小于等于0.10％；如式a所示的中间体a所占的质量百分比由高效液相色谱、核磁共振氢谱，质谱等物质鉴定方法测试确认。

13、涉及到的恶拉戈利钠关键中间体a的合成方法如下：

14、(1)、中间体a的合成方法：化合物1(结构式如式1所示)，乙酸乙酯，三乙胺，4-二甲氨基吡啶混合后，在0～10℃的温度下滴加醋酐，反应2h，反应结束后降温，过滤，再加水溶解后滴加37％盐酸，调至ph<2，过滤，干燥，得到化合物2(结构式如式2所示)；

15、

16、(2)、将化合物2与化合物3(结构式如式3所示)、甲苯混合，加热至70～75℃，搅拌2h，在70～75℃滴加甲磺酸后反应，反应结束后降温至室温，过滤，用异丙醇打浆，抽滤，干燥，得到中间体a粗品；

17、

18、(3)、将中间体a粗品精制一次，得到中间体a。

19、(4)、进一步的，步骤(1)中的化合物1、乙酸乙酯、三乙胺、4-二甲胺基吡啶、醋酐、水和37％盐酸的用量比为：5.0kg：13.5kg(15l)：5.3kg：0.2kg：5.3～5.5kg：25kg：5.3kg。

20、(5)、进一步的，步骤(2)中的化合物2、化合物3、甲苯、甲磺酸的用量比为：4.0kg：5.7kg：34.9kg(40l)：2.0kg。

21、(6)、进一步的，步骤(3)中精制操作包括如下步骤：

22、中间体a粗品、异丙醇、水混合，升温至75～80℃，搅拌30min，缓慢降温至0～5℃，抽滤，干燥，得到中间体a；其中，中间体a粗品、异丙醇、水的用量比为：7.2-7.8kg：15.7kg(20l)：4kg。

23、其次，本发明提供中间体b(结构式如式b所示)的合成方法，并提供与其相关的杂质，所述杂质具有杂质b1(结构式如式b1所示)的结构或其盐，结构式如下：

24、

25、当所述恶拉戈利钠中间体为中间体b时，最终合成得到的混合物是包含杂质b1的化合物或其盐和中间体b或其盐，其中，杂质b1的质量百分比小于等于0.10％；式b所示的中间体b所占的质量百分比由高效液相色谱、核磁共振氢谱，质谱等物质鉴定方法测试确认。

26、涉及到的恶拉戈利钠的中间体b的合成方法如下：

27、(1)、中间体b的合成方法：将化合物4(结构式如式4所示)，四甲基胍，乙腈混合后为反应液，升温至40～50℃，将化合物5(结构式如式5所示)溶于乙腈中缓慢滴加至反应液中，滴加后反应12h，浓缩至干后，加入醋酸异丙酯，用质量分数为10％的磷酸溶液洗涤，静置分液，有机层中加入盐酸，加热至50～60℃反应3h，反应结束后加入质量分数为27％的碳酸钾溶液调至ph＝7～8，静置分液，有机层浓缩至干，得到中间体b粗品，中间体b粗品中含有中间体b(结构式如式b所示)和杂质b1(结构式如式b1所示)。

28、(2)、中间体b粗品，加入甲醇，升温至50℃溶解，加入水，水杨酸，晶种，缓慢降温至10～15℃，析晶，过滤，干燥，得到中间体b水杨酸盐；中间体b水杨酸盐的结构式如式10所示。

29、(3)、将中间体b水杨酸盐精制一次，得到精制中间体b水杨酸盐。

30、

31、(4)、进一步的，步骤(1)中：化合物4，化合物5，四甲基胍，乙腈的用量比为：4.0kg：6.3kg：2.0kg：15.7kg(20l)；

32、(5)、进一步的，步骤(2)中：中间体b粗品、甲醇、水杨酸、水、晶种的用量比为：4.5～5.0kg：31.6kg(40l)：1.42kg：24kg(24l)：2.0g；

33、(6)、进一步的，步骤(3)中的精制包括以下步骤：

34、中间体b水杨酸盐、甲醇混合，加热至45～50℃溶解，滴加入水和晶种，缓慢降温析至10～15℃析晶，过滤，干燥，得到精制中间体b水杨酸盐；其中，中间体b水杨酸盐、甲醇、水、晶种的用量比为：5.2～5.5kg：31.6kg(40l)：24kg(24l)：2.0g。

35、本发明的有益效果：

36、1、合成中间体a使用丙二酸(环)亚异丙酯作原料生成的乙酰基米氏酸与化合物3进行氨解，关环成嘧啶，减小杂质a1的生成，并且增加一步精制，可以完全去除杂质a1。

37、2、合成中间体b进行氨酯交换时，缓慢滴加化合物5，能减少杂质b1的生成，增加一步精制，可以完全去除杂质b1；在保证精制收率90％以上的情况下，提高了后续加工的产率和纯度。