一种吡啶并嘧啶酮类化合物的柠檬酸一盐的新晶型及其制备方法与应用与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种吡啶并嘧啶酮类化合物的柠檬酸一盐的新晶型及其制备方法与应用。

背景技术：

1、近年研究发现，成纤维细胞生长因子受体(fgfr)家族调节着胚胎发育、细胞增殖、分化、迁移、凋亡、血管生成和代谢等许多关键的生物学过程，fgfr家族的异常激活与癌细胞的存活和迁移、肿瘤血管生成和不良预后，因此有必要开发用于治疗fgfr依赖性癌症的fgfr家族的有效选择性抑制剂。中国专利cn1110809576a公开了一类化合物成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂及其在治疗高增殖疾病中的用途。该类化合物不仅在体外作为fgfr激酶的抑制剂表现出比以前已知的化合物更高的效力，而且还发现它们是fgfr-3以及fgfr-1和fgfr-2的不可逆抑制剂，可作为多种高增殖性疾病(尤其是癌症)的治疗剂。其中包括一种吡啶并嘧啶酮类化合物，即(e)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮，结构式为

2、

3、到目前为止，国内外尚无文献报道过上述化合物的盐的晶型以及其制备方法和用途。

4、晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，研究并制备单一、纯净的(e)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的晶型化合物具有重要的意义。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的是提供一种能够适合工业化生产、化学稳定性良好、无引湿性的(e)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的柠檬酸一盐晶型。

2、(e)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的柠檬酸一盐，其结构式如下：

3、

4、申请人以该化合物的柠檬酸一盐为起始，设置了不同条件下的多晶型筛选试验。根据所得固体的xrpd结果，共发现12种多晶型，分别为form a、form b/b1、form c、form d、form e、form f、form g、formh、form i、form j和form k。经研究发现，form a和form d为柠檬酸一盐的稳定晶型。对优势盐型柠檬酸一盐的form a和form d进行混悬竞争实验，结果显示柠檬酸一盐form a为室温和50℃下热力学更稳定的无水晶型。

5、本发明采用国际上公认的x-射线粉末衍射法(xrpd)来研究和表征该化合物的柠檬酸一盐晶型form a，其x-射线粉末衍射图如图1所示，以2θ角度表示，其x-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.1±0.2°、12.8±0.2°、15.7±0.2°、17.2±0.2°、18.9±0.2°、20.7±0.2°。

6、进一步的，该化合物的柠檬酸一盐晶型form a，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰4.1±0.2°、9.8±0.2°、12.8±0.2°、13.7±0.2°、15.0±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°。

7、进一步的，该化合物的柠檬酸一盐晶型form a，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.1±0.2°、8.4±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°、13.7±0.2°、15.0±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、21.9±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°。

8、本发明还对上述化合物的柠檬酸一盐晶型form a进行热重分析(tga)和差示扫描量热(dsc)检测。tga图谱如图2所示，显示样品在120℃之前有约1.1％的失重；dsc图谱如图3所示，显示样品的熔点约为178℃。上述化合物的柠檬酸一盐晶型form a为无水物。

9、本发明还提供了制备所述的化合物(e)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的柠檬酸一盐晶型form a的方法，将上述化合物的柠檬酸一盐真空干燥结晶。

10、在一些实施方案中，所述真空干燥的温度为20～50℃，时间为2～24小时。在一些实施例中，所述真空干燥的温度为室温，时间为2小时。在一些实施例中，所述真空干燥的温度为室温，时间为16小时。在一些实施例中，所述真空干燥的温度为50℃，时间为2小时。在一些实施例中，所述真空干燥的温度为室温，时间为24小时。

11、其中，所述化合物的柠檬酸一盐的制备方法包括以下步骤：

12、(a)所述化合物加入柠檬酸和溶剂进行混合，形成混悬液；

13、(b)室温悬浮搅拌析出固体；

14、(c)分离得到所述化合物的柠檬酸一盐；

15、所述化合物为(e)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮。

16、在一些实施方案中，步骤(a)所述溶剂选自乙腈、异丙醇、丙酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。

17、在一些实施方案中，步骤(b)所述悬浮搅拌时间为10-72小时。在一些实施例中，步骤(b)所述悬浮搅拌时间为15小时。在一些实施例中，步骤(b)所述悬浮搅拌时间为72小时。

18、在一些实施方案中，步骤(c)所述分离为真空抽滤或离心分离。

19、本发明还提供了所述化合物的柠檬酸一盐晶型form a在制备治疗与抑制成纤维细胞生长因子受体激酶相关的高增殖疾病的药物中的应用。

20、其中，所述高增殖疾病为肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、膀胱癌、胃癌、头颈部癌症、前列腺癌、多发性骨髓瘤、白血病、脑癌、眼癌、肝癌和皮肤癌中的一种或多种。

21、本发明还提供了一种治疗与抑制成纤维细胞生长因子受体激酶相关的高增殖疾病的药物组合物，由所述化合物的柠檬酸一盐晶型form a和常规的药用辅料组合制成。

22、按照常规的制剂工艺，本发明所述化合物的柠檬酸一盐晶型form a与至少一种常规的药用辅料混合，制备成任何一种适用于临床应用的口服制剂或注射制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、膏剂、分散剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉针剂等。所述药用辅料包括柠檬酸钠、磷酸钙、填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、阻滞剂、吸收促进剂、湿润剂、吸收剂或润滑剂及它们的混合物。其中，填充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯酮、蔗糖和阿拉伯胶；保湿剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙、土豆淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；阻滞剂溶液如石蜡；吸收促进剂如季胺类化合物；湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂如白陶土和皂土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸钠。

23、由上述技术方案可知，本发明提供了化合物的柠檬酸一盐晶型form a及其制备方法与应用。本发明所述晶型form a为稳定的无水晶型，在37℃水中24h溶解度为6.36mg/ml，与游离态相比有显著提升，化学稳定性良好，无引湿性。本发明所述晶型form a制备方法操作简单，适合于工业化生产。