一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、使用方法和应用与流程

本发明涉及医药(ipc分类号为a61p31/22)，尤其涉及一种苯甲酰胺类化合物及其制备方法、使用方法和应用。

背景技术：

1、单纯疱疹病毒感染，也称为疱疹，是一种全球常见的传染病，分为i型单纯疱疹病毒和ⅱ型单纯疱疹病毒。单纯疱疹病毒i型(herpes simplex type 1virus,hsv-1)是一种嗜神经双链dna病毒，是人类最常见的病原体之一。单纯疱疹病毒i型易感于上皮组织，可以在上皮细胞中大量复制，发生裂解感染，随后可进入神经末梢并沿轴突逆行至神经元胞体，潜伏在周围神经系统(pns)的神经元中，建立长期的潜伏感染。单纯疱疹病毒i型感染非常普遍，全球50岁以下的人群中感染单纯疱疹病毒i型的比例大约67％。单纯疱疹病毒i型感染可以引起广泛的临床表现：从轻微的口腔，皮肤疱疹，到严重的疱疹性角膜炎以及死亡率极高的疱疹性脑炎。

2、目前常用于治疗单纯疱疹病毒i型感染的药物主要为阿昔洛韦(acv)及其衍生物，如泛昔洛韦和伐昔洛韦等，是一种合成的嘌呤核苷类似物，化学式为c8h11n5o3。阿昔洛韦是第一个特异性抗疱疹病毒的开环核苷类药物，在人体组织中具有高度的选择性，通过竞争性抑制并降低病毒dna聚合酶活性以及结合到病毒dna进而终止dna链的增殖来发挥干扰病毒dna合成的作用，不影响正常组织细胞及代谢功能，其治疗作用比抗病毒传统药物典苷强10多倍，主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的hsv感染，是治疗hsv脑炎的首选药物，减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷，还可用于带状疱疹、eb病毒、免疫缺陷者并发水痘等感染。

3、然而，阿昔洛韦也存在很多缺陷，比如口服生物利用度低，吸收慢，每天服用的次数多达5次，长期使用阿昔洛韦等药物更会导致耐药病毒株的出现，尤其对于免疫功能低下的患者更容易出现此种情况，此外，阿昔洛韦在2017年10月27日世界卫生组织国际癌症研究机构公布的3类致癌物清单中。

4、因此，开发新型抗单纯疱疹病毒i型感染的药物具有重要临床意义。

技术实现思路

1、本发明的第一个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物，所述化合物具有式ⅰ的结构式，

2、

3、在一些实施方式中，所述制备方法包括：将式ⅱ的化合物与金刚烷醇反应制得，

4、

5、所述制备方法的反应式如下：

6、

7、进一步的，所述制备方法包括如下步骤：

8、s1.将5,5-二甲基-1,3-环己二酮溶于乙酸乙酯中，然后加入et3n、dmap和乙酰氯进行反应，有机层用饱和盐水洗涤，沙芯漏斗过滤，减压提取溶剂，得到黄色油状物，记为中间体2。

9、s2.在室温下将2,4-二氟苯腈加入到乙醇中，然后加入水合肼进行反应，将反应溶液倒入到冰水中，析出白色固体，重结晶后得到白色固体产物，记为中间体4。

10、s3.将中间体2和中间体4、冰醋酸和乙醇加入圆底烧瓶中进行反应，反应完毕后析出固体，将固体过滤、冷却、清洗过滤，得到红色的结晶固体。浓缩母液，重结晶后得到红棕色固体产物，记为5a。

11、s4.取5a、金刚烷醇、dma、dmso于圆底烧瓶中进行反应，冷却后将反应液倒入冰水中，抽滤固体、干燥，重结晶得到类白色固体产物，记为10a。

12、s5.将中间体10a、koh、dmso加入圆底烧瓶中，冰浴，滴加h2o2进行反应，反应液倒入到冰水中，搅拌，抽滤固体、干燥，重结晶得到白色固体产物，记为jd-10。

13、在一些实施方式中，所述金刚烷醇包括反式4-氨基-1-金刚烷醇、顺式-4-氨基-1-金刚烷醇、2-丙基-2-金刚烷醇、2-丁基-2-金刚烷醇、2-乙基-2-金刚烷醇、3-乙基-1-金刚烷醇、(5r,7s)-2-氨基-1-金刚烷醇、2-苯基-2-金刚烷醇、2-异丙基-2-金刚烷醇、2-乙基-1,3-二甲基-2-金刚烷醇、1-苯基-2-金刚烷醇、1-(4-甲氧基苯基)-2-金刚烷醇、2-金刚烷醇、3-甲基-1-金刚烷醇、3-氨基-1-金刚烷醇、2-甲基-2-金刚烷醇、3,5-二甲基-1-金刚烷醇、1-金刚烷醇、1-乙酰氨基-3-金刚烷醇中的至少一种。

14、进一步优选的，所述金刚烷醇为反式4-氨基-1-金刚烷醇，cas号：62058-03-1。

15、进一步的，所述制备方法包括如下步骤：

16、s1.将5,5-二甲基-1,3-环己二酮(10.00g，71.34mmol)溶于25ml乙酸乙酯中，然后加入et3n(21.66g，214.05mmol)、dmap(4.36g，35.69mmol)和乙酰氯，在室温(25℃)下让反应进行12小时后，有机层用饱和盐水洗涤，用沙芯漏斗过滤，减压提取溶剂，得到黄色油状物12.58g，产率96.78％，记为中间体2。

17、s2.在室温(25℃)下将2,4-二氟苯腈(10.00g，71.89mmol)加入到20ml的乙醇中，然后加入80％的水合肼(4.10g，81.96mmol)。90℃回流反应5小时。之后，将反应溶液倒入到冰水中，析出白色固体。用乙醇：水(质量比8:1)进行重结晶，得到白色固体产物5.99g，产率55.14％，记为中间体4。

18、s3.将中间体2(6.03g，33.08mmol)和中间体4(5.00g，33.08mmol)、冰醋酸(2.98g，49.62mmol)和乙醇(20ml)加入250ml圆底烧瓶中，在80℃下反应12小时。反应完毕后析出固体，将固体过滤并冷却至室温(25℃)，之后用石油醚浸泡清洗过滤，得到红色的结晶固体。浓缩母液，用乙醇重结晶两次，得到红棕色固体产物，合计得到产物9.15g，产率92.99％，记为5a。

19、s4.取5a(0.5g，1.68mmol)、反式4-氨基-1-金刚烷醇(0.84g，5.02mmol)、dmap(0.41g，3.36mmol)、dmso(10ml)于100ml圆底烧瓶中，100℃回流反应过夜，冷却至室温(25℃)，将反应液倒入冰水中，抽滤固体、干燥，用甲醇重结晶得到类白色固体产物0.74g，产率92.5％，记为10a。

20、s5.将中间体10a(0.5g，1.05mmol)、koh(0.06g，1.07mmol)、dmso(10ml)加入125ml圆底烧瓶中，冰浴，滴加30％的h2o2(0.11g，3.23mmol)，室温(25℃)条件下反应3h，倒入到冰水中，搅拌，抽滤固体、干燥，甲醇重结晶得到白色固体产物0.46g，产率93.8％，记为jd-10。

21、本发明第二个方面提供了一种治疗单纯疱疹病毒的药物组合物，所述药物组合物的活性成分包括所述的化合物或其药物可接受盐。

22、在一些实施方式中，所述药物组合物为口服剂、外用制剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂或乳剂。

23、本发明第三个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物或药物组合物在制备抗单纯疱疹病毒的药物中的应用。

24、本发明第四个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物或药物组合物在制备抑制单纯疱疹病毒进入靶细胞的药物中的应用。

25、本发明第五个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物或药物组合物在抑制单纯疱疹病毒dna聚合酶相关基因表达中的应用。

26、本发明第六个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物或药物组合物在抑制单纯疱疹病毒早期阶段感染中的应用。

27、在一些实施方式中，所述单纯疱疹病毒为单纯疱疹病毒i型和/或阿昔洛韦耐药病毒株。

28、本发明第七个方面提供了一种苯甲酰胺类化合物或药物组合物的使用方法，所述苯甲酰胺类化合物的使用浓度为0.01μm～100μm。

29、在一些实施方式中，所述使用浓度为0.5μm～1μm。

30、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

31、本发明通过实验确定了jd-10能够显著抑制单纯疱疹病毒活性作用，且活性优于上市药物阿昔洛韦。所述jd-10在单纯疱疹病毒i型感染后的早期阶段发挥作用，可能通过下调病毒dna复制相关基因的表达抑制病毒的感染。由于jd-10的抗病毒机制不同于阿昔洛韦，对于阿昔洛韦耐药病毒株也具有良好活性，这为开发抗耐药病毒株的药物提供了基础，具有良好的研究开发前景。