一种化合物、药物组合物及其在扩张血管或抗病毒领域的应用

本发明属于血管舒张活性化合物，具体涉及一种化合物、包含所述化合物的药物组合物，及其在扩张血管或抗病毒领域的应用。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、高血压是指临床上未使用降压药物的情况下，非同日静息状态下测量3次血压，收缩压大于等于140mmhg和(或)舒张压大于等于90mmhg。它是一种由遗传和环境危险因素引起的复杂疾病，是导致老年人群死亡和疾病高发的最常见原因。高血压是心血管疾病(包括中风和心力衰竭)最重要的危险因素之一。全球有超过10亿人患有高血压，相关的医疗费用每年都在增加。在我国，高血压患者已呈低龄化趋势，18岁及以上年龄人群高血压的患病率为27.9％，而老年高血压患者约占总患者人数的60～70％。

3、迄今为止，已经在哺乳动物中鉴定出18种hdac亚型，根据其与酵母蛋白同源物的序列同源性，可将其分为四类：i类(hdac1、2、3、8)、iia类(hdac4、5、7、9)、iib类(hdac6、10)和iv类(hdac11)，这三类均是采用精氨酸酶-去乙酰酶折叠方式的zn2+依赖性酶；而iii类hdacs(sirtuins 1–7)则是采用不相关折叠方式的nad+依赖性酶。研究证明，属于iib类hdac家族的组蛋白去乙酰化酶6(hdac6)在高血压相关血管疾病的病理生理学中发挥了一定的作用。与其他hdac家族成员不同的是，hdac6还介导细胞质中存在的非组蛋白底物如α-微管蛋白、热休克蛋白90(hsp90)和皮质蛋白的去乙酰化。研究人员通过研究其抑制剂和/或敲除基因使hdac6失活可以改善高血压并发挥心脏保护作用。因此，hdac6被认为是心血管疾病药物开发的一个有前景的靶点。

4、此外，众所周知，高效抗病毒疗法虽然使hiv-1/aids病毒载量降低到很低的检测限水平，但仍无法彻底消除hiv-1病毒，这很大程度上归因于潜伏状态的hiv-1病毒，即“潜伏病毒库”的存在，从而成为治愈hiv-1的主要瓶颈。这些潜伏病毒不会在细胞表面表达病毒蛋白因此不会被宿主免疫系统识别，因而抗病毒药物或者免疫系统对其无效。目前广泛接受并使用的“激活并杀灭”策略，使用安全有效的潜伏病毒激活剂是关键。研究证实，hdac6是开发hiv潜伏病毒激活剂的潜在靶标，目前进入临床阶段研究的hiv潜伏病毒激活剂均为hdac抑制剂(hdaci)。

5、hdac抑制剂的典型特征包括一个与酶表面区域相互作用的帽子基团(cap)、一个与催化口袋中的锌离子相互作用的锌离子结合基团(zbg)以及作为帽子基团和锌离子结合基团之间起桥梁作用的连接基团(linker)。目前，已有包括vorinostat(saha)、romidepsin、belinostat和panobinostat在内的四种hdac抑制剂被美国食品药品监督管理局(fda)批准上市。vorinostat(saha，商品名：)是一种线型结构的异羟肟酸类广谱hdac抑制剂，于2006年10月被fda批准用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)。在醋酸去氧皮质酮(doca)-盐型高血压大鼠中，saha能显著降低收缩压，并明显减轻由高血压引起的胶原沉积、舒张僵硬和促炎标志物的增加。因此，开发具有血管舒张活性的hdac6特异性抑制剂具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术的需求，本发明目的是提供系列具有血管舒张和hiv潜伏病毒激活活性的化合物，所述化合物不仅具有显著的血管舒张作用和hiv潜伏病毒激活效果，还具有较强的hdac6抑制活性，具有较好的临床应用前景。

2、具体的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明第一方面，提供一种化合物，所述化合物具有式i、式ii或式iii所示的结构或其药用盐、溶剂化物和水合物；

4、

5、其中，r选自异羟肟酸基、亚甲基异羟肟酸基团；x,y,z选自氮或碳，r1选自氢、甲基或羟甲基；r2选自-oh、-nh-oh、-nh-nh2。

6、优选的，所述r选自3-conhoh、4-conhoh、3-ch2conhoh、4-ch2conhoh。

7、优选的，所述化合物的药用盐，旨在改善化合物理化性质所进行基团修饰后的衍生物，通常为所述化合物与无机盐如盐酸、硫酸、硝酸或氢溴酸等所形成的盐，以及与有机酸，例如甲磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸或三氟乙酸等所形成的盐。

8、进一步的，式i所示化合物具体如下：

9、3-(2-(1h-吲哚-3-基)乙酰氨基)-n-羟基苯甲酰(代号xcy-a1)；

10、4-(2-(1h-吲哚-3-基)乙酰氨基)-n-羟基苯甲酰(代号xcy-a2)；

11、2-(3-(2-(1h-吲哚-3-基)乙酰氨基)苯基)-n-羟基乙酰胺(代号xcy-a3)；

12、2-(4-(2-(1h-吲哚-3-基)乙酰氨基)苯基)-n-羟基乙酰胺(代号xcy-a4)。

13、进一步的，式i所示化合物的合成路线如下：

14、

15、具体的合成步骤如下：

16、将含有r4取代基的氨基苯衍生物与氯化亚砜回流反应，采用乙酸乙酯对产物进行萃取，得到化合物2；将化合物2与2-(1h-吲哚-3-基)乙酸在edci及dmap条件下室温反应一段时间，对产物进行纯化得到式i所示化合物；其中，r4选自3-cooh，4-cooh，3-ch2cooh，4-ch2cooh。

17、优选的，式ii所示化合物具体如下：

18、n-羟基-3-(2-(萘-2-基)乙酰氨基)苯甲酰胺(代号xcy-c1)；

19、n-羟基-4-(2-(萘-2-基)乙酰氨基)苯甲酰胺(代号xcy-c2)；

20、n-羟基-2-(3-(2-(萘-2-基)乙酰胺基)苯基)乙酰胺(代号xcy-c3)；

21、n-羟基-2-(4-(2-(萘-2-基)乙酰胺基)苯基)乙酰(代号xcy-c4)；

22、进一步的，式ii所示化合物合成路线如下：

23、

24、具体合成步骤如下：

25、将含有r4取代基的氨基苯衍生物与氯化亚砜回流反应，采用乙酸乙酯对产物进行萃取，得到化合物2；将化合物2与2-萘乙酸在edci及dmap条件下室温反应一段时间，对产物进行纯化后得到化合物4，将化合物4与盐酸羟胺在惰性气体保护下室温反应一段时间得到式ii所示化合物；其中，r4选自3-cooh，4-cooh，3-ch2cooh，4-ch2cooh。

26、优选的，式iii所示化合物具体如下：

27、4-(3-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)脲基)苯甲酸甲酯(代号xcy-d1)；

28、4-(3-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)脲基)苯甲酸(代号xcy-d2)；

29、4-(3-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)脲基)-n-甲基苯甲酰胺(代号xcy-d3)；

30、1-(4-(肼羰基)苯基)-3-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)脲(代号xcy-d4)；

31、n-羟基-4-(2-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酰胺基)苯甲酰胺(代号xcy-d5)；

32、n-羟基-4-(2-((3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基))氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(代号xcy-d6)；

33、n1-羟基-n4-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)对苯二甲酰胺(代号xcy-d7)；

34、n-羟基-4-((1-(4-羟基丁基)-3-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)脲基)甲基)苯甲酰胺(代号xcy-d8)；

35、4-((1-(4-羟基丁基)-3-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)脲基)甲基)苯甲酸(代号xcy-d9)；

36、1-(4-(肼羰基)苄基)-1-(4-羟基丁基)-3-(3'-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)脲(代号xcy-d10)；

37、4-((1-丁基-3-(3'-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)脲基)甲基)-n-羟基苯甲酰胺(代号xcy-d11)；

38、4-((1-丁基-3-(3'-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)脲基)甲基)苯甲酸(代号xcy-d12)；

39、1-丁基-1-(4-(肼羰基)苄基)-3-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)脲(代号xcy-d13)。

40、进一步，式iii所示化合物的合成路线如下：

41、

42、根据上述合成路线，上述化合物xcy-d5的具体合成方式如下：

43、将3-甲氧基苯硼酸(化合物9)、4-溴苯基乙酸、ph(pph3)4和k2co3溶于二氧六环的水溶液中，在惰性气体保护条件下回流反应一段时间得到化合物12，将化合物12溶于无水二氯甲烷中，依次加入dcc、4-氨基苯甲酸甲酯和dmap，室温下搅拌反应得到化合物13，将化合物13溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，加入盐酸羟胺和koh，惰性气体保护下，室温下搅拌反应一段时间得到所述化合物xcy-d5。

44、上述化合物xcy-d1的具体合成方式如下：

45、将3-甲氧基苯硼酸(化合物9)、1-溴-4-硝基苯、ph(pph3)4和k2co3溶于二氧六环水溶液中，在惰性气体保护条件下回流反应一段时间得到化合物10。将化合物10与锌粉和氯化铵溶于四氢呋喃、乙醇的水溶液中，惰性气体保护条件下回流反应得到化合物11，将化合物11与三乙胺溶于二氯甲烷中，再加入化合物6室温反应一段时间得到。

46、上述化合物xcy-d2～d4的具体合成方式如下：

47、将化合物xcy-d1加入不同r取代基的醇或胺溶液中回流反应一段时间制得。

48、上述化合物xcy-d6的具体合成方式如下：

49、将2-萘乙酸、化合物2a在edci、dmap条件下室温反应一段时间得到化合物14a；将化合物14a溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，加入盐酸羟胺和koh，惰性气体保护条件下反应一段时间制得。

50、上述化合物xcy-d7的具体合成方式如下：

51、将化合物11溶于无水二氯甲烷溶液中，依次加入dcc、对苯二甲酸单甲酯和dmap，室温下搅拌反应一段时间得到化合物14b。将化合物14b溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，加入盐酸羟胺和koh，惰性气体保护下室温反应一段时间制得。

52、上述化合物xcy-d8、化合物xcy-d11的具体合成方式如下：

53、冰浴条件下，将三光气溶于乙酸乙酯中，再缓慢滴加化合物11和三乙胺的乙酸乙酯溶液，室温反应得到化合物15；将化合物8和三乙胺溶于二氯甲烷中，再缓慢滴加化合物15的二氯甲烷溶液，室温反应一段时间得到化合物16；将化合物16溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，加入盐酸羟胺和koh，氮气保护下，室温下搅拌反应制得。

54、上述化合物xcy-d9、化合物xcy-d12的具体合成方式如下：

55、将化合物16溶于甲醇中，加入koh反应制得。

56、上述化合物xcy-d10、化合物xcy-d13的具体合成方式如下：

57、将化合物16溶于乙醇中，加入水合肼，惰性气体保护条件下回流反应制得。

58、上述化合物合成方式中，所述化合物6、化合物7及化合物8可以采用下述方式进行合成：

59、

60、本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物中包括第一方面所述化合物及必要的药物载体。

61、上述药物组合物施用于受试者，用于实现预防、改善或治疗疾病的目的，上述化合物应当是增效有效剂量的，所述剂量可依据受试者及用药目的基于本领域常规技术手段进行确认；优选的方案中，所述受试者为哺乳动物，如人、猴、兔、狗或鼠；进一步优选的，所述受试者为人。

62、优选的，所述药物组合物中，还包括药学上所必须的药物载体；所述药物载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，缓冲物质(如磷酸盐)，甘油，山梨酯，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等；所述药物载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。

63、优选的，所述药物组合物可以通过以下方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中更为优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。

64、优选的，所述药物组合物的剂型可以是液体剂型、固体剂型；其中，液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型；所述固体剂型包括片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。

65、本发明第三方面，提供第一方面所述化合物、第二方面所述药物组合物作为hdac抑制剂的应用。

66、优选的，所述作为hdac抑制的应用包括但不限于以下任意一种方式：

67、(1)用于制备hdac抑制模型的模型药剂；

68、(2)用于预防、改善或治疗与hdac相关疾病；

69、(3)用于制备与hdac相关疾病的治疗药物。

70、上述(1)方面，所述模型药剂用于制备疾病模型，可以为细胞、组织或动物模型。

71、上述(2)、(3)方面中，所述hdac相关疾病表示以hdac作为治疗靶点的疾病，或在疾病表征中出现了hdac的异常高表达；具体的实例如淋巴瘤、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、骨髓瘤、结肠癌、前列腺癌、艾滋病、高血压等。

72、本发明第四方面，提供一种舒张血管的药物，所述药物中包括第一方面所述化合物和/或第二方面所述药物组合物。

73、本发明第五方面，提供一种降血压的药物，所述药物中包括第一方面所述化合物和/或第二方面所述药物组合物。

74、本发明第六方面，提供一种舒张血管的方法，包括向有需要的个体施用第一方面所述化合物和/或第二方面所述药物组合物。

75、本发明第七方面，提供第一方面所述化合物、第二方面所述药物组合物作为hiv潜伏病毒激活剂的应用。

76、本发明验证的一种实施方式中，第一方面所述化合物进一步的为化合物xcy-d6，该优选的实施方式中，上述第七方面所述应用为化合物xcy-d6、包含化合物xcy-d6的药物组合物作为hiv潜伏病毒激活剂的应用。

77、优选的，上述作为hiv潜伏病毒激活剂的应用包括但不限于以下任意一种方式：

78、(1)用于激活潜伏的hiv病毒发生转录；

79、(2)用于改善或治疗hiv病毒相关疾病；

80、(3)用于制备抗aids的药物。

81、经本发明验证，化合物xcy-d6能够有效激活潜伏的hiv病毒使之发生转录，通过与高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy，haart)联合使用，并结合细胞的自身免疫系统，从而实现清除hiv-1潜伏病毒库的目的；上述(1)方面的一种实施方式中，所述化合物、药物组合物用于激活疾病模型中潜伏的hiv病毒表达，激活目的可以是筛选有效抗hiv病毒药物。

82、本发明第七方面，提供一种用于治疗aids的药物，所述药物中，化合物xcy-d6作为活性成分。

83、上述治疗aids的药物中，除包含化合物xcy-d6外，包括其他活性成分，所述其他活性成分为抗病毒药物或免疫激活药物；其中，所述抗病毒药物为核苷类反转录酶抑制剂，例如拉米夫定、齐多夫定、替诺福韦或恩曲他滨；所述免疫激活药物的具体实例如卡介苗、白细胞介素-2、转移因子、胸腺肽、左旋咪唑等。