取代的双环杂芳基化合物作为USP1抑制剂的制作方法

本发明涉及usp1抑制剂，具体为式(a)所示的取代的双环杂芳基化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物。本发明还涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在预防和治疗相关癌症中的作用。

背景技术：

1、合成致死是近年来肿瘤治疗领域的重要方向，这类药物的应用一般要求有特异性的肿瘤生物标记物进行患者选择，在产生良好药效的同时可以明显扩大药物的治疗安全窗，也增加了某些高突变率但难成药的靶点的药物开发可及性(nat rev drugdiscov.2020jan；19(1):23-38)(cancer discov.2021jul；11(7):1626-1635)。parp1/2抑制剂例如olaparib、rucaparib、niraparib等是当前合成致死领域最成功的案例，这些药物在brca1/2突变卵巢癌、乳腺癌等的治疗中获得了优异的疗效并已经相继获批上市，在一些非brca1/2的其他同源重组缺陷的癌症患者中也观测到了良好药效(nat rev drugdiscov.2020oct；19(10):711-736)(nat rev drug discov.2019oct；18(11):814)(natrev clin oncol.2020mar；17(3):136-137)。parp抑制剂的巨大成功也大大激励了合成致死药物靶点的发现和药物研发。

2、与parp1/2功能相似，泛素特异性蛋白酶1(ubiquitin specific protease 1，usp1)也是参与dna损伤修复的重要蛋白酶。通过对其功能底物pcna、fancd2等进行去泛素化调节，usp1在跨损伤合成(translesion synthesis,tls)和链内交联修复(intrastrandcrosslink repair)这两个dna损伤修复重要通路中具有关键作用(nat commun.2019jun28；10(1):2849.)(front oncol.2022feb 7；11:822500)。当前，研究已经显示usp1抑制和brca1突变具有合成致死作用；同时，抑制usp1可以有效克服parp抑制剂的耐药，且usp1抑制剂与parp抑制剂联用显示了优于parp抑制剂单用的优异抗肿瘤药效(mol cell.2018；72(6):925-941)(oncogene.2021apr；40(17):3001-3014.)(cancer res.2021dec 1；81(23):5806-5809.)。鉴于肿瘤中brca1/2突变的广谱性以及parp抑制剂在临床上的广泛应用，usp1抑制剂单用或与parp抑制剂联用具有巨大的临床应用前景。

3、因此开发usp1选择性的抑制剂将带来显著的临床获益，目前尚无usp1抑制剂上市，本发明的usp1抑制剂具有高活性，良好的药代性质，具有优异的抗肿瘤效果。

技术实现思路

1、在一个方面，本发明提供了式(a)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：

2、

3、其中：

4、表示单键或双键；

5、当为双键时，x1为c；

6、当为单键时，x1为n；

7、x2和x3各自独立地选自cr2或n；

8、环a为5-6元杂芳基或5-6元杂环基，并且当环a为5元杂芳基时，环a和嘧啶环一起形成所述环a任选地被1个、2个、3个、4个或5个r2取代；

9、环b为5-12元杂芳基；

10、环c为5-6元杂芳基；

11、l为ch2或so2，所述ch2可任选地被1个或2个r#取代；

12、每个r1独立地选自h、d、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述r1可任选地被1个、2个、3个、4个或5个r*取代；

13、每个r2独立地选自h、d、卤素、cn、ora、nrarb、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-c(o)nrarb、-(ch2)1-6-ora、-(ch2)1-6-c(o)ra、-(ch2)1-6-c(o)ora、-(ch2)1-6-oc(o)ra、-(ch2)1-6-c(o)nrarb、-(ch2)1-6-cn、-(ch2)1-6-nrarb、c3-7环烷基、5-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述r2可任选地被1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或更多个r*取代；或者同一碳原子上的两个r2形成＝o或＝s；

14、每个r3独立地选自h、d、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述r3可任选地被1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或更多个r*取代；

15、或者，一个r2和一个r3与它们分别连接的原子一起形成6-12元杂环基或6-12元杂芳基；

16、r4选自h、d、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述r4可任选地被1个、2个、3个、4个或5个r*取代；

17、r#选自h、d、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

18、r*选自h、d、卤素、nh2、cn、oh、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、5-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；

19、ra选自h、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；

20、rb选自h、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；

21、或者，ra和rb与它们连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂环基；

22、m为1、2或3；

23、n为1、2、3或4；

24、p为1或2。

25、在另一个方面，本发明提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：

26、

27、其中：

28、表示单键或双键；

29、当为双键时，x1为c；

30、当为单键时，x1为n；

31、x2和x3各自独立地选自cr2或n；

32、环a为5-6元杂芳基，并且当环a为5元杂芳基时，环a和嘧啶环一起形成

33、环b为5-6元杂芳基；

34、l为ch2或so2，所述ch2可任选地被1个或2个r#取代；

35、每个r1独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述r1可任选地被1个、2个、3个、4个或5个r*取代；

36、每个r2独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述r2可任选地被1个、2个、3个、4个或5个r*取代；

37、每个r3独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述r3可任选地被1个、2个、3个、4个或5个r*取代；

38、r4选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、3-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述r4可任选地被1个、2个、3个、4个或5个r*取代；

39、r#选自h、d、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

40、r*选自h、d、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

41、m为1、2或3；

42、n为1、2、3或4；

43、p为1或2。

44、在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。

45、在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。

46、在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防usp1介导的疾病的药物中的用途。

47、在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防usp1介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。

48、在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防usp1介导的疾病。

49、在具体实施方案中，本发明治疗的疾病包括选自以下的癌症：血液癌症、淋巴癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、骨癌(例如骨肉瘤和软骨肉瘤)、脑癌(例如神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤和脑脊髓膜瘤)、软组织癌(例如横纹肌样肉瘤)、肾癌、膀胱癌、皮肤癌(例如黑素瘤)、肺癌(例如非小细胞肺癌)、结肠癌、子宫癌、神经系统癌症、头颈癌、胰腺癌和子宫颈癌。

50、由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。

51、定义

52、化学定义

53、下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。

54、当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“c1-6烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6烷基。

55、“c1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，c1-4烷基和c1-2烷基是优选的。c1-6烷基的例子包括：甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。术语“c1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：me(-ch3)、et(-ch2ch3)、ipr(-ch(ch3)2)、npr(-ch2ch2ch3)、n-bu(-ch2ch2ch2ch3)或i-bu(-ch2ch(ch3)2)。

56、“c2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，c2-4烯基是优选的。c2-6烯基的例子包括：乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)、戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)，等等。术语“c2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

57、“c2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，c2-4炔基是优选的。c2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)，戊炔基(c5)、己炔基(c6)，等等。术语“c2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

58、“卤代”或“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。

59、因此，“c1-6卤代烷基”是指上述“c1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，c1-4卤代烷基是特别优选的，更优选c1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-cf3、-ch2f、-chf2、-chfch2f、-ch2chf2、-cf2cf3、-ccl3、-ch2cl、-chcl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。

60、“c1-6烷氧基”是指-or基团，其中r为上文定义的c1-6烷基。c1-4烷氧基是优选的。

61、“c1-6卤代烷氧基”是指上述“c1-6烷氧基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，c1-4卤代烷氧基是特别优选的，更优选c1-2卤代烷氧基。示例性的所述卤代烷氧基包括但不限于：-ocf3、-och2f、-ochf2、-ochfch2f、-och2chf2、-ocf2cf3、-occl3、-och2cl、-ochcl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基，等等。卤代烷氧基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。

62、“c3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，c5-7环烷基、c3-7环烷基和c3-5环烷基是特别优选的，更优选c5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环已二烯基(c6)、环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

63、“3-12元杂环基”是指具有环碳原子和1至6个环杂原子的3至12元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选3-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选6-12元杂环基，其为具有环碳原子和1至6个环杂原子的6至12元非芳香环系；在一些实施方案中，优选4-9元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的4至9元非芳香环系；在一些实施方案中，优选5-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至8元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至8元非芳香环系；优选3-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至7元非芳香环系；优选3-5元杂环基，其为具有环碳原子和1至2个环杂原子的3至5元非芳香环系；优选4-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系；优选4-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与c6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与c6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

64、“c6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

65、“5-12元杂芳基”是指具有环碳原子和1-5个环杂原子的5-12元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-10元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，6-12元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的6-12元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-9元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-9元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。

66、本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。

67、示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oraa、-on(rbb)2、-n(rbb)2、-n(rbb)3+x-、-n(orcc)rbb、-sh、-sraa、-ssrcc、-c(＝o)raa、-co2h、-cho、-c(orcc)2、-co2raa、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-oc(＝o)n(rbb)2、-nrbbc(＝o)raa、-nrbbco2raa、-nrbbc(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-oc(＝nrbb)raa、-oc(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-oc(＝nrbb)n(rbb)2、-nrbbc(＝nrbb)n(rbb)2、-c(＝o)nrbbso2raa、-nrbbso2raa、-so2n(rbb)2、-so2raa、-so2oraa、-oso2raa、-s(＝o)raa、-os(＝o)raa、-si(raa)3、-osi(raa)3、-c(＝s)n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝s)sraa、-sc(＝s)sraa、-sc(＝o)sraa、-oc(＝o)sraa、-sc(＝o)oraa、-sc(＝o)raa、-p(＝o)2raa、-op(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-op(＝o)(raa)2、-op(＝o)(orcc)2、-p(＝o)2n(rbb)2、-op(＝o)2n(rbb)2、-p(＝o)(nrbb)2、-op(＝o)(nrbb)2、-nrbbp(＝o)(orcc)2、-nrbbp(＝o)(nrbb)2、-p(rcc)2、-p(rcc)3、-op(rcc)2、-op(rcc)3、-b(raa)2、-b(orcc)2、-braa(orcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

68、或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝o、＝s、＝nn(rbb)2、＝nnrbbc(＝o)raa、＝nnrbbc(＝o)oraa、＝nnrbbs(＝o)2raa、＝nrbb或＝norcc取代；

69、raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

70、rbb的每个独立地选自：氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)2n(rcc)2、-p(＝o)(nrcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

71、rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；

72、rdd的每个独立地选自：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oree、-on(rff)2、-n(rff)2,、-n(rff)3+x-、-n(oree)rff、-sh、-sree、-ssree、-c(＝o)ree、-co2h、-co2ree、-oc(＝o)ree、-oco2ree、-c(＝o)n(rff)2、-oc(＝o)n(rff)2、-nrffc(＝o)ree、-nrffco2ree、-nrffc(＝o)n(rff)2、-c(＝nrff)oree、-oc(＝nrff)ree、-oc(＝nrff)oree、-c(＝nrff)n(rff)2、-oc(＝nrff)n(rff)2、-nrffc(＝nrff)n(rff)2、-nrffso2ree、-so2n(rff)2、-so2ree、-so2oree、-oso2ree、-s(＝o)ree、-si(ree)3、-osi(ree)3、-c(＝s)n(rff)2、-c(＝o)sree、-c(＝s)sree、-sc(＝s)sree、-p(＝o)2ree、-p(＝o)(ree)2、-op(＝o)(ree)2、-op(＝o)(oree)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代，或者两个偕rdd取代基可结合以形成＝o或＝s；

73、ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；

74、rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；

75、rgg的每个独立地是：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3+x-、-nh(c1-6烷基)2+x-、-nh2(c1-6烷基)+x-、-nh3+x-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(nh)nh(c1-6烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2c1-6烷基、-so2oc1-6烷基、-oso2c1-6烷基、-soc1-6烷基、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3、-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)2(c1-6烷基)、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基、c6-c10芳基、c3-c7杂环基、c5-c10杂芳基；或者两个偕rgg取代基可结合形成＝o或＝s；其中，x-为反离子。

76、示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)2raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)2n(rcc)2、-p(＝o)(nrcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代，且其中raa、rbb、rcc和rdd如上所述。

77、其它定义

78、本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。

79、给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。

80、“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。

81、通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。

82、“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。