本发明属于化工合成，具体涉及8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法。
背景技术：
1、8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物是目前研究的热点结构之一，如us5721248公开了8位和2位取代的喹喔啉的衍生物有心血管疾病的治疗效果，cn101678020和bioorganic&medicinal chemistry letters报道了喹喔啉环的2-位和8-位被环状基团取代的喹喔啉化合物可用作包括jak-2和jak-3激酶的janus激酶的酪氨酸激酶活性的抑制剂，cn113874380报道了对呼吸道合胞病毒(rsv)的复制具有抑制活性。可见，8-溴-1h-喹喔啉-2-酮羧酸衍生物具备良好的生物活性，如其在结构上具备8-位溴反应活性点，容易发生取代和偶联反应，在2位上具备酮官能团，可以发生多种衍生反应，因此8-溴-1h-喹喔啉-2-酮羧酸衍生物是一类易制备心血管疾病、janus激酶的酪氨酸激酶活性的抑制剂等共同中间体。
2、目前8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法主要是以下二种：1)如wo 2018/178280 a1、wo2008148867，以6-溴苯二胺衍生物为原料，经一系列反应合成，该路线中会产生二个异构体，导致产物分离困难，且收率低，而且其起始原料6-溴苯二胺衍生物不易制备，价格高，因此，成本也高，不利于工业化生产；2)如wo2018/178280a1，以4-硝基-3-氟-5溴-苯甲酸甲酯为原料，该原料4-硝基-3-氟-5溴-苯甲酸甲酯合成难度大，不易的且成本高，且取代溴会同氟起竞争反应。
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法，它以便宜易得的对氨基-n,n-二甲基苯甲酰胺为起始原料合成8-溴-1h-喹喔啉-2-酮羧酸衍生物，反应过程简单，操作方便且易工业化。
2、本发明限定了8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：
3、1)将如式(1)所示的对氨基-n,n-二甲基苯甲酰胺溶于醋酸中，中，于65-75℃反应3.5-4.5h，反应结束后冷却至室温(25-35℃)，缓慢滴加浓硝酸，搅拌0.5h后升温，于15～20℃下反应12h，控温至0-5℃缓慢滴加5％的碳酸钠水溶液，待大量固体析出后过滤，水洗、过滤、烘干，得到黄色固体化合物如式(2)所示的4-乙酰氨基-n,n-二甲基-5-硝基苯甲酰胺；
4、2)将步骤1)得到的如式(2)所示的4-乙酰氨基-n,n-二甲基-5-硝基苯甲酰胺溶于溶剂a中，滴加溴素于75-85℃反应5-7h，反应结束后经后处理得到淡黄色固体如式(3)所示的4-氨基-3-溴-n，n-二甲基-5-硝基苯甲酰胺；
5、3)将步骤2)得到的如式(3)所示的4-氨基-3-溴-n，n-二甲基-5-硝基苯甲酰胺溶于溶剂b中，搅拌下滴加氯乙酰氯，再升温回流反应，反应结束后经后处理得到白色固体如式(4)所示的4-氯乙酰氨基-3-溴-n，n-二甲基-5-硝基苯甲酰胺；
6、4)将步骤3)得到的如式(4)所示的4-氯乙酰氨基-3-溴-n，n-二甲基-5-硝基苯甲酰胺溶解在溶剂c中，冷却至-5～0℃下加入氯化亚锡，再缓慢升温至60～70℃反应2-4h，再升温回流反应，tlc跟踪反应结束，经后处理得到如式(5)所示的8-溴-n，n-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺；
7、5)将步骤4)得到的如式(5)所示的8-溴-n，n-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺加入溶剂d中溶解，冷却至0～5℃缓慢加入二氧化锰，升温回流反应，由tlc跟踪反应结束，经后处理得如式(6)所示的8-溴-n，n-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸；
8、6)将步骤5)得到的8-溴-n，n-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸溶解在醇中，冷却至-5～0℃滴加氯化亚砜，升温至15～30℃反应12小时，tlc跟踪反应结束，过柱得到如式(7)所示的8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸酯，所述的醇为甲醇、乙醇或苯甲醇；
9、其反应过程如下：
10、
11、进一步地，本发明还限定了步骤2)中的溶剂a为乙腈。
12、进一步地，本发明还限定了步骤2)中的后处理过程为：反应液冷却后加入亚硫酸钠水溶液萃灭后，减压浓缩去除乙腈，析出的固体过滤、烘干，得到淡黄色固体如式(3)所示的4-氨基-3-溴-n，n-二甲基-5-硝基苯甲酰胺。
13、进一步地，本发明还限定了步骤3)中的溶剂b为二氯甲烷、二氯乙烷，优选为二氯甲烷。
14、进一步地，本发明还限定了步骤3)中的后处理过程为：反应液冷却至室温加入水萃灭，分液，有机相用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，再加入甲叔醚打浆，过滤、烘干，得到如式(4)所示的4-氯乙酰氨基-3-溴-n，n-二甲基-5-硝基苯甲酰胺。
15、进一步地，本发明还限定了步骤4)中的溶剂c为甲苯。
16、进一步地，本发明还限定了步骤4)中的后处理过程为：反应液冷却后加入碳酸氢钠水溶液调节ph至中性，分层后浓缩溶剂c，再加入叔丁基甲醚加热结晶冷却过滤烘干得到如式(5)所示的8-溴-n，n-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺。
17、进一步地，本发明还限定了步骤5)中的溶剂d为二氯甲烷。
18、进一步地，本发明还限定了步骤5)中的后处理过程为：反应液冷却后加入去离子水，分层后浓缩有机层，再加入乙醇重结晶得如式(6)所示的8-溴-n，n-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酰胺。
19、通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
20、1)本发明采用了对氨基-n,n-二甲基苯甲酰胺为起始原料，该原料来源简单、价格便宜，一定程度上降低了成本；
21、2)本发明采用限定的方法进行硝化反应、，溴化反应，其反应选择性高，收率高，能提高经济效益；
22、3)本发明在还原反应和环合反应中，采用一锅法合成，其操作简单，大大提高了收率。
1.8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中的溶剂a为乙腈。
3.根据权利要求1所述的8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中的后处理过程为：反应液冷却后加入亚硫酸钠水溶液萃灭后，减压浓缩去除乙腈，析出的固体过滤、烘干，得到淡黄色固体如式(3)所示的4-氨基-3-溴-n，n-二甲基-5-硝基苯甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)中的溶剂b为二氯甲烷、二氯乙烷，优选为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)中的后处理过程为：反应液冷却至室温加入水萃灭，分液，有机相用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，再加入甲叔醚打浆，过滤、烘干，得到如式(4)所示的4-氯乙酰氨基-3-溴-n，n-二甲基-5-硝基苯甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤4)中的溶剂c为甲苯。
7.根据权利要求1所述的8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤4)中的后处理过程为：反应液冷却后加入碳酸氢钠水溶液调节ph至中性，分层后浓缩溶剂c，再加入叔丁基甲醚加热结晶冷却过滤烘干得到如式(5)所示的8-溴-n，n-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤5)中的溶剂d为二氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的8-溴-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤5)中的后处理过程为：反应液冷却后加入去离子水，分层后浓缩有机层，再加入乙醇重结晶得如式(6)所示的8-溴-n，n-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-羧酰胺。