一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺及其合成方法

本发明涉及一种非天然氨基酸的合成方法，属于有机化学合成方法学领域，具体来说涉及一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺及其合成方法。

背景技术：

1、非天然氨基酸是一类重要的生物活性化合物，在蛋白质设计、多肽修饰、药物发现和材料科学等领域有着广泛应用。由于其结构和功能的多样性，也被广泛用作有机合成中的辅助试剂、配体和中间体等。近年来也出现了很多非天然氨基酸的合成方法，但大多都具有步骤繁琐复杂，制备和纯化困难等缺点。这促使人们去开发更多简单的合成非天然氨基酸的方法。

2、利用简单方法构建c-c键的偶联反应长久以来都是有机化学研究的热点。1979年，铃木章团队率先报道了钯催化芳基硼酸或硼酸酯与卤代烯烃的交叉偶联反应，由此开创了有机合成领域的新纪元，发展到目前为主，最为常见的著名偶联反应主要有heck反应、suzuki反应、negishi反应和stille反应等。这些方法在天然产物合成，药物中间体制备和聚合物合成等领域有非常广泛的用途。

3、现阶段开发更加绿色高效的偶联反应依然是有机化学方法学领域的重要挑战，其中最重要的分支之一为利用偶联反应实现芳基化合物的官能团化。这类反应最大的优势在于反应过程无需额外的保护与脱保护步骤，能够极大的缩短反应路线，节约反应成本和时间。n-杂环卡宾(nhc)是一类重要的有机配体，其在偶联反应、烯烃复分解反应和羰基的亲核加成反应等领域有非常广泛的应用。尤其是近年来功能化n-杂环卡宾(nhc)金属配合物在催化领域展示出了独一无二的特性。因此，针对nhc卡宾合成的方法学研究有重要的经济价值。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的上述不足，提供一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺。

2、其采用如下的合成路径：

3、

4、本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种能够大幅度提高合成速度的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，将2,6-二异丙基-4-碘苯胺通过一步转化为2,6-二异丙基-4-羧基苯胺。

5、其所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实施。

6、一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，包括如下步骤：

7、1)、将醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽放入史莱克管中；

8、2)、排空反应体系中的空气并向史莱克管中通入惰性气体重复2～4次；

9、3)、保持史莱克管持续通入惰性气体，然后称取2,6-二异丙基-4-碘苯胺溶解于dmf溶剂中，缓慢加入到史莱克管中，保持搅拌状态，再将甲酸用滴管缓慢加入到史莱克管中；

10、4)、称取dcc(二环己基碳二亚胺)加入到史莱克管中，再用滴管缓慢加入三乙胺到史莱克管中，封口并插上充满氩气的气球；

11、5)、将反应体系升温至50～100℃(70～90℃最佳)；以转速400～800r/min持续搅拌；

12、6)、反应停止后待其冷却至室温后用真空泵将反应液抽滤到瓶中，并用乙酸乙酯洗涤2～3次；

13、7)、收集抽滤下来的所有滤液，用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪蒸干；

14、8)、得到的固体最后用柱层析法分离得到最终2,6-二异丙基-4-羧基苯胺产物，使用甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂。

15、作为本技术方案的进一步改进，2,6-二异丙基-4-碘苯胺、醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:(0.01～0.1):(0.01～0.1)。

16、进一步，步骤3)中，2,6-二异丙基-4-碘苯胺与甲酸的物质的量比为1:(1～7)。

17、进一步，2,6-二异丙基-4-碘苯胺、dcc和三乙胺的物质的量比为1:(1～5):(1～5)。

18、进一步，步骤5)中，所需反应时间为10～20小时(14～16小时最佳)。

19、进一步，步骤8)中，甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂的比例为(25～10):1。

20、进一步，步骤2)中，采用氩气置换法排空反应体系中的空气，整个过程反复操作三次。

21、进一步，步骤7)中，反应液蒸干时，使用旋转蒸发仪旋干溶剂。

22、进一步，步骤4)中封口时，包括塞好瓶盖，用封口膜密封好瓶口的步骤。

23、本发明以钯催化剂实现了卤代芳胺结构到羧基芳胺结构的一步转化。与传统的合成路线相比，反应步骤由三步简化到了一步，并且避免了浓硫酸、叔丁基锂等危险化合物的使用，反应温度也较为温和，可以大幅提高反应的速度和产率。具体来说，本发明公开的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，用醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽作催化剂，dmf和三乙胺作溶剂能够实现从2,6-二异丙基-4-碘苯胺到2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的一步转化，因此与传统合成路线相比较，其具有以下优点：

24、(1)、无需复杂的氨基保护与脱保护步骤，减少了实验成本,且将反应时间缩短到10～20小时，极大缩短了反应时间；

25、(2)、反应操作简单，最终产物产率超过50％；

26、(3)、反应过程中无需使用敏感的金属试剂，极大的增加了实验的安全性。

技术特征：

1.一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺，其特征在于，采用如下的合成路径：

2.一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，2,6-二异丙基-4-碘苯胺、醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:(0.01～0.1):(0.01～0.1)。

4.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤3)中，2,6-二异丙基-4-碘苯胺与甲酸的物质的量比为1:(1～7)。

5.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，2,6-二异丙基-4-碘苯胺、dcc和三乙胺的物质的量比为1:(1～5):(1～5)。

6.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤5)中，所需反应时间为10～20小时。

7.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤8)中，甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂的比例为(25～10):1。

8.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤2)中，采用氩气置换法排空反应体系中的空气，整个过程反复操作三次。

9.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，步骤7)中，反应液蒸干时，使用旋转蒸发仪旋干溶剂。

10.根据权利要求1所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，步骤4)中封口时，包括塞好瓶盖，用封口膜密封好瓶口的步骤。

技术总结
本发明公开了一种无氨基保护的2,6‑二异丙基‑4‑羧基苯胺及其合成方法，包括如下步骤：1、将醋酸钯和4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽放入史莱克管；2、排空反应体系中的空气；3、保持史莱克管持续通入氩气，称取2,6‑二异丙基‑4‑碘苯胺溶解于DMF溶剂，缓慢加入到史莱克管，保持搅拌状态，再将甲酸用滴管缓慢加入到史莱克管；4、称取DCC溶于三乙胺，再用滴管缓慢加入史莱克管中，封口并插上充满氩气的气球；5、反应体系升温至80℃搅拌反应；6、反应停止，冷却至室温后将反应液抽滤并用乙酸乙酯洗涤；7、收集所有的有机溶液，将反应液蒸干；8、用柱层析法分离得到最终2,6‑二异丙基‑4‑羧基苯胺产物，使用甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂。

技术研发人员：刘国华,刘锐,徐益鸣
受保护的技术使用者：上海师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14