一种二茂铁-哌嗪杂化化合物及其制备方法和应用

本发明涉及杂化化合物的制备及其应用，具体涉及一种二茂铁-哌嗪杂化化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、在癌症的治疗中，目前使用的药物面临的挑战是药物毒性、成本高和耐药性。二茂铁化合物为具有独特抗癌活性的潜在化合物，由于二茂铁在催化、材料科学、药物化学和诊断应用中的广泛应用，因此在现代有机金属化学工业中很有用。

2、目前，一些研究人员已经设计出具有多种生物活性的含二茂铁的杂化化合物，这些化合物表现出的诸多生物活性，如抗疟疾、抗癌、抗肿瘤、抗真菌和抗利什曼病活性。由于二茂铁基团对水和空气的良好稳定性、低毒性、不熟悉的氧化还原活性、相似性等特性在芳香性和化学多功能性方面，二茂铁杂化化合物通过选定的接头与其他化合物连接的杂化化合物可提高与二茂铁杂化化合物的功效(molecules,2019,24(19):3604)。

3、另一方面，哌嗪作为一种有机化合物，由六元环组成，在环的相反位置含有两个氮原子。哌嗪环是药物发现中广泛的结构元素，在药物设计等生物应用中取得了广泛的成功。此外，它作为药物化学中一系列不同科学目标的有效和特定配体，因此哌嗪部分被视为优先框架。哌嗪支架被认为是一个核心，经常出现在各种不同治疗药物的天然活性物质中(expert opin ther pat,2016,26(7):777)。哌嗪及其衍生物在药物化学和现代药物发现中引起了人们的关注，因为它表现出多种生物活性，包括抗癌活性。因此，二茂铁与哌嗪的杂化是开发新型抗癌候选药物的有前途的策略。

技术实现思路

1、本发明提供了一种结构新颖的二茂铁-哌嗪杂化化合物及其制备方法和应用。

2、本发明一种二茂铁-哌嗪杂化化合物，为具有下述式v所示结构：

3、

4、上述式v所示结构杂化化合物的制备方法，制备路线如下：

5、

6、制备方法包括以下步骤：

7、(a)取下述式i所示化合物和式ii所示化合物置于有机溶剂中，加热回流，得到式iii所示化合物；

8、(b)取式iii所示的二茂铁化合物与式iv所示化合物，置于含有三乙胺的有机溶剂中，进行酰化反应，得到化合物v。

9、上述制备方法的步骤(a)中，式i所示化合物和式ii所示化合物的摩尔比通常为1:20～25；

10、步骤(a)中，所述有机溶剂是苯、甲苯和吡啶中的一种或两种以上的组合。所用有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜。通常情况下，以1mmol的式1所示化合物为基准，所有参加反应的原料通常可以用40～100ml的上述有机溶剂来溶解。所述的反应温度优选是在加热的条件下进行，加热温度为58-62℃进行回流。反应时间控制在3h～5h较为适宜。

11、上述制备方法的步骤(b)中，式iii所示化合物与式iv所示化合物的摩尔比为1:0.7～0.9；

12、式iii所示化合物与三乙胺的摩尔比为1:1.1～1.5；

13、步骤(b)中，有机溶剂具体是三氯甲烷和二氯甲烷中的一种或两种组合液；反应的温度为室温；三乙胺作为催化剂。试验结果表明，当有机溶剂为二氯甲烷时，能够获得更高的产率。有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜。

14、上述制备方法的步骤(b)中，所述的反应优选温度是在常温下进行，反应过程中均采用tlc跟踪监测反应是否完全。

15、上述制备方法的步骤(b)中，涉及的原料式iv所示化合物可参考现有文献(brentr.erastin analogs and uses thereof:us20070161644a1[p].2007或者赵艳利等.铁死亡激活剂erastin的合成，合成化学27.3(2019):4.)进行制备，也可自行设计合成路线进行制备。

16、申请人采用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(mtt)法检测v所示结构的杂化化合物对癌细胞的活性。结果表明，v所示化合物对三阴乳腺癌细胞株mda-mb-231、mda-mb-468和肺癌细胞a549具有良好的抑制活性，且表现出比类似化合物erastin更好的抗癌活性。因此，本发明还提供上述式v所示结构的杂化化合物在制备抗癌药物中的应用。

17、与现有技术相比，本发明提供的二茂铁-哌嗪杂化化合物合成方法简单。申请人的试验结果表明，二茂铁-哌嗪杂化化合物对癌细胞具有良好的抑制活性，有望用于治疗肿瘤，具有很好的潜在药用价值。

技术特征：

1.一种二茂铁-哌嗪杂化化合物，其特征在于：所述杂化化合物的结构如下式所示：

2.权利要求1所述二茂铁-哌嗪杂化化合物的制备方法，其特征在于，制备路线如下：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：

5.权利要求1所述的二茂铁-哌嗪杂化化合物在制备抗癌药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种二茂铁‑哌嗪杂化化合物及其制备方法和应用，属于化合物合成领域及医药技术领域。制备方法，首先将三氯化磷和3‑二茂铁丙酸，在有机溶剂中反应制备得到3‑二茂铁丙酸氯化物；然后将3‑二茂铁丙酸氯化物与3‑(2‑乙氧基苯基)‑2‑(1‑(哌嗪‑1‑基)乙基)喹唑啉‑4（3H）‑酮反应，制备得到二茂铁‑哌嗪杂化化合物V。本发明技术方案所提供的二茂铁‑哌嗪杂化化合物合成方法简单，且该杂化化合物显示出微摩尔的抗癌活性，有望用于制备抗癌药物。

技术研发人员：苟峄,李金龙,周燕,褚淑媛,候丽霞,李爱丽,吴幼茹
受保护的技术使用者：桂林医学院附属医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14