一种高纯度注射用氟氧头孢钠的制备方法与流程

本发明涉及制药，具体而言，涉及一种高纯度注射用氟氧头孢钠的制备方法。

背景技术：

1、氟氧头孢钠，又名(6r,7r)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1h-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，由日本盐野义制药株式会社开发，为白色至浅黄白色粉末或冻干物。其抗菌谱广，主要包括葡萄球菌、链球菌(肠球菌除外)、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等。由于氟氧头孢钠对β-内酰胺酶高度稳定，几乎不产生耐药性，而且肾毒性很低，因此氟氧头孢钠的合成具有重要的临床和工业价值。

2、氟氧头孢钠的制备方法主要有冻干和溶媒结晶两种，采用原料氟氧头孢酸和碱制备得到，制备过程中氟氧头孢酸难以完全反应，水溶性杂质难以去除，同时容易引入新杂质，使其纯度受到影响；氟氧头孢钠化合物不稳定，生产及存放过程中极容易产生降解，产生较大分子的聚合物，同时普遍存在产品的水分偏高的问题，且氟氧头孢钠本身的引湿性也高，不利于产品质量控制，得产品质量不合格。

3、有鉴于此，特提出本技术。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是现有工艺制备氟氧头孢钠存在着产品杂质多、引湿性强等问题，目的在于提供一种高纯度注射用氟氧头孢钠的制备方法，能将有效去除杂质避免引入新的杂质，同时降低产品内的水分含量及引湿性，得到的产品纯度高、质量好。

2、本发明通过下述技术方案实现：

3、一种高纯度注射用氟氧头孢钠的制备方法，包括如下步骤：

4、1)将氟氧头孢酸投入到乙酸乙酯、磷酸盐溶液和甘露醇的混合溶液中，搅拌均匀，控制温度直至完全溶解；

5、2)将碳酸氢钠投入到丙酮和纯化水的混合溶液中，控制温度，搅拌溶解；

6、3)将步骤2)的溶液缓慢滴加到氟氧头孢酸混合液中，制得氟氧头孢钠溶液，然后向溶液中加入l-半胱氨酸和聚壳糖，持续搅拌后加入磁性吸附剂，去除磁性吸附剂，再向滤液中加入乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体，降温析晶、过滤、洗涤得到氟氧头孢钠；

7、4)向纯化水中加入氟氧头孢钠同时加入干冰，然后快速加入叔丁醇和木聚糖，进行无菌过滤，真空冷冻干燥。

8、本发明中，将氟氧头孢酸投入到乙酸乙酯、磷酸盐溶液和甘露醇的混合溶液中，其中乙酸乙酯作为混合溶液中的主体成分，起到了溶解氟氧头孢酸同时稳定酸碱反应过程的作用；磷酸盐则能够为氟氧头孢酸提供稳定的溶解环境，保障化合物结构稳定性，减缓降解速率，另外当碳酸氢钠加入到氟氧头孢酸溶液中时，磷酸盐还能够起到缓冲ph值的作用，使反应过程更温和，避免碳酸氢钠加入的瞬间引起局部溶液碱度过高，造成降解，产生杂质；甘露醇则能够起到调节氟氧头孢酸引湿性的作用，降低在氟氧头孢钠生产结晶过程中产品内的水分含量，减少杂质的产生。

9、本发明向反应后的溶液中加入l-半胱氨酸和聚壳糖，l-半胱氨酸能够在冻干过程中对氟氧头孢钠进行更好的保护，减少杂质生成，聚壳糖则能够对溶液中氟氧头孢钠进行有效包覆，降低结晶过程中氟氧头孢钠的吸湿性。

10、本发明采用异相成核盐析结晶法，在氟氧头孢钠溶液中加入乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体作为晶种，能够起到异相成核引晶盐析的作用，能够定向生成理想晶型，从而避免二次成核和过多细粉产生，增强产品的稳定性；另外乙二胺四乙酸二钠和反应液中的乙酸乙酯配合，能够起到进一步提高降温析晶的效果，更好的减少产品总杂含量、降低吸湿性。

11、本发明将制得的氟氧头孢钠和干冰同时逐渐加入纯化水中，然后快速加入木聚糖和叔丁醇后再进行冷冻干燥，木聚糖能够在冻干过程中对氟氧头孢钠进行更好的保护，减少杂质生成；叔丁醇的加入能够提高氟氧头孢钠的共晶点温度使溶液冻结的温度大幅度得到了提高，一方便缩短了溶液冻结的时间，能够在短短几分钟达到共晶点温度，实现溶液快速冻结，大大降低了杂质在溶液冻结阶段的生成，另一方面，冻结时间减短也能够降低生产的能耗和成本；同时叔丁醇溶液自身在冻结过程中形成的结晶具有较大的表面积，使得在生化干燥时冰晶升华后，能够在内部留下大量管状通道，能够使冰晶内的水蒸气流动阻力大大减小，提高产品内水分的升华速率，进一步减少杂质生成，降低产品的吸湿性。

12、本发明在氟氧头孢钠冷冻干燥溶液中加入干冰，首先，干冰固体升华吸收溶液中热量使得溶液温度急剧下降保持在较低温度，能够提高溶液的整体稳定性，也能够保证溶液在进行无菌过滤过程中始终保持较低温度；同时溶液在较低温度下放入冻干设备，也能够进一步的促进溶液冻结时间的缩短，降低设备能耗；同时溶液初温低，溶液上下部分的温度梯度较小，冰晶生长速度会较快，这样能够形成小冰晶，提高后续干燥效率；其次，干冰溶于水中后，部分co2从溶液中溢出，部分co2能够溶于水中形成碳酸或者游离分子，并随之冻结起来，当进入升华干燥过程，在水蒸气挥发的同时，游离co2或者碳酸加热生成的co2也能够随之挥发，从而在结晶的内部留下大量的气体孔隙，进一步的增加了水蒸气的流动空隙，可以促进吸附于固体晶格间隙中的结合水挥发，同时为水蒸气逸出产品提供推动力，实现充分干燥，大大的提高升华效率；最后，co2的挥发使得干燥过程的热传递方式不再靠热传导来主导，同时间接增加了热对流的方式，能够加快水分解析的速度。

13、进一步的，步骤1)中磷酸盐溶液、乙酸乙酯与甘露醇的体积比为6～8：20～22:1.5，氟氧头孢酸的投入量为混合溶液的30～35％，控制温度为0～5℃。

14、进一步的，步骤2)中碳酸氢钠的质量为氟氧头孢酸质量的14～16％，丙酮和纯化水的体积比为3：8～10，控制温度为5～10℃。

15、进一步的，步骤3)中5-l-半胱氨酸和聚壳糖的加入总量为氟氧头孢酸的1～1.5％。

16、进一步的，步骤3)中乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体的质量比例为1：0.2～0.3，乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体加入总量为氟氧头孢酸的0.5～0.6％。

17、进一步的，步骤3)中磁性吸附剂采用二氧化钛纳米管负载四氧化三铁磁性粒子，磁性吸附剂的加入量为氟氧头孢酸总量的2～2.5％。

18、本发明采用二氧化硅纳米管负载四氧化三铁磁性粒子作为吸附剂，能将氟氧头孢酸中的多种杂质及聚合物有效去除，二氧化硅纳米管的纳米特殊结构能够保护吸附的杂质不会在溶液中解吸附，从而能够降低氟氧头孢钠产品中的杂质含量，同时负载的磁性粒子能够方便吸附剂的快速分离与回收。

19、进一步的，步骤4)中氟氧头孢钠、干冰、叔丁醇和木聚糖的质量比为10：0.2：0.6～0.8：0.3～0.4。

20、进一步的，步骤4)中真空冷冻干燥的冷冻过程具体步骤如下：1)首先降温至-30～-25℃冻结50～60min；2)降温至-45℃冻结25min；3)然后升温至-35℃退火处理40min；4)最后再降温至～-55℃冻结25～30min。

21、进一步的，步骤4)中真空冷冻干燥的干燥过程具体步骤如下：1)冻干设备抽真空处理，直至真空度达到50％以上，先升温至0～10℃保持45～60min，然后升温至45～50℃保持4～5h，完成一次干燥；2)将冻干设备真空度调节至35～40％，温度升温至60～65℃保持45～60min，完成二次干燥；3)将冻干设备真空度调节至25～30％，温度调至40～45℃保持1～1.5h，完成干燥。

22、进一步的，步骤4)中无菌过滤采用0.45μm和0.22μm微孔滤膜依次进行过滤。。

23、本发明真空冷冻干燥的冷冻过程采用先在稍低于初始冻结温度下进行冷冻，能够使产品内部温度自动平衡，消除其内的温度梯度，然后再降温至～45℃，这样产品在冻结过程中内部温度梯度会相对较小，冰晶生长速度相对较快，从而形成细小晶体，有利于升华干燥；在产品完全冻结之后升温退火，能够改变冰晶的形态，消除冰晶大小分布不均匀的情况，提高干燥速度。

24、本发明真空冷冻干燥的干燥过程首先一次干燥去除冰晶形式的水，二次干燥则是进一步去除吸附于固体晶格间隙中的结合水，当二次干燥后，将产品磨粉后再进行一次干燥，能够进一步克服制备的产品质量不稳定的缺点，得到引湿性小、质量稳定性好的产品。

25、本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

26、1、本发明实施例提供的一种高纯度注射用氟氧头孢钠的制备方法，将氟氧头孢酸投入到磷酸盐溶液、乙酸乙酯和甘露醇的混合溶液中，其中磷酸盐能够为氟氧头孢酸提供稳定的溶解环境，保障化合物结构稳定性，减缓降解速率，同时在反应过程中当碳酸氢钠加入到氟氧头孢酸溶液中时，磷酸盐还能够缓冲ph值，使酸碱反应过程更温和，避免碳酸氢钠加入瞬间局部过碱，造成降解，产生杂质；

27、2、本发明实施例提供的一种高纯度注射用氟氧头孢钠的制备方法，乙酸乙酯作为混合溶液中的主体成分，起到了溶解氟氧头孢酸同时稳定酸碱反应过程的作用；甘露醇的加入起到调节氟氧头孢酸引湿性的作用，降低在氟氧头孢钠生产结晶过程中产品内的水分含量，减少杂质的产生；

28、3、本发明实施例提供的一种高纯度注射用氟氧头孢钠的制备方法，采用异相成核盐析结晶法，在氟氧头孢钠溶液中加入乙二胺四乙酸二钠和氯化钠固体作为晶种，能够起到异相成核引晶盐析的作用，能够定向生成理想晶型，从而避免二次成核和过多细粉产生，增强产品的稳定性；另外乙二胺四乙酸二钠和反应液中的乙酸乙酯配合，能够起到进一步提高降温析晶的效果，更好的减少产品总杂含量、降低吸湿性；

29、4、本发明实施例提供的一种高纯度注射用氟氧头孢钠的制备方法，向反应后的溶液中加入l-半胱氨酸和聚壳糖，l-半胱氨酸能够在冻干过程中对氟氧头孢钠进行更好的保护，减少杂质生成，聚壳糖则能够对溶液中氟氧头孢钠进行有效包覆，降低结晶过程中氟氧头孢钠的吸湿性；

30、5、本发明实施例提供的一种高纯度注射用氟氧头孢钠的制备方法，在冻干溶液中加入木聚糖和叔丁醇，木聚糖能够在冻干过程中对氟氧头孢钠进行更好的保护，减少杂质生成，而叔丁醇的加入能够提高氟氧头孢钠的共晶点温度使溶液冻结的温度大幅度得到了提高，同时叔丁醇溶液自身在冻结过程中形成的结晶具有较大的表面积，升华后能够在内部留下大量管状通道，能够使冰晶内的水蒸气流动阻力大大减小，提高产品内水分的升华速率，进一步减少杂质生成，降低产品的吸湿性提高产品内水分的升华速率；

31、6、本发明实施例提供的一种高纯度注射用氟氧头孢钠的制备方法，冷冻干燥溶液中加入干冰，生化过程中co2随之挥发，从而在结晶的内部留下大量的气体孔隙，进一步的增加了水蒸气的流动空隙，可以促进吸附于固体晶格间隙中的结合水挥发，同时提供一定水蒸气逸出产品的推动力，实现充分干燥，大大的提高升华速率。