含羟基吡啶酮侧链的2-氨基-5-羟基四氢萘衍生物及制备和应用

本发明属于制药领域，具体涉及一种含羟基吡啶酮侧链的2-氨基-5-羟基四氢萘衍生物及制备方法、中间体、及其应用。

背景技术：

1、帕金森综合征(parkinson`s disease,pd)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，最主要的病理改变为中脑黑质致密部多巴胺(dopamine,da)能神经元的丢失引起的纹状体da含量减少。pd的药物治疗目前主要是多巴胺替代药物和影响多巴胺能的药物，尽管左旋多巴(美多芭)目前仍是pd治疗的“黄金标准”，但是长期治疗可能导致严重的不良反应，如异动症、运动障碍和运动波动，晚期病人疗效衰退等。另一类影响多巴胺能的药物是多巴胺受体激动剂，它们通过模拟内源性的神经递质，直接作用于多巴胺受体，使其激活，起到类似多巴胺的作用，如罗替戈汀、普拉克索和罗匹尼罗等药物，在症状缓解方面发挥了积极的作用。

2、近年来临床病理学和影像学显示部分pd患者脑内黑质部位有明显的铁沉积，过载的铁可能通过催化fenton反应促进脂质过氧化物的产生，引起神经元铁死亡，加速pd的进展。因此中枢神经系统中铁稳态的维持对pd治疗的作用不容忽视。其中铁离子螯合剂的应用是针对铁在pd中的作用而开发的一种新型pd治疗手段。这类螯合剂穿过血脑屏障后螯合黑质中沉积的铁，清除特定脑区域内过量的活性铁，阻断其催化氧化应激反应的能力，干扰fenton反应发生，直接阻止氧自由基的生成从而阻止或者缓解pd病情的进展。相关研究报道显示，具有多巴胺受体激动活性、祛铁能力的双重功能分子是一种有前景的pd治疗策略，特别是对有效改善症状且同时能缓解或者中止多巴胺能神经元病变有重大意义。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是提供一种含羟基吡啶酮侧链的2-氨基-5-羟基四氢萘衍生物，具有以下结构式i或ii：

2、

3、其中：

4、r1为烷基，所述的烷基为甲基、乙基等；

5、r2为烷基或取代的烷基，其中烷基为甲基、乙基、丙基等；取代的烷基为芳基烷基、羟基烷基等；所述的芳基烷基为苯乙基，羟基烷基为羟乙基。

6、连接链为以下任一基团：

7、

8、其中x为氧或氢；

9、y为碳、氮、氧或酰胺键；

10、n＝1、2、3、4、5或6。

11、本发明所述的含羟基吡啶酮侧链的2-氨基-5-羟基四氢萘衍生物(化合物i、ii)为如下任一化合物：

12、(s)-n-(5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-2-(3-羟基-2-甲基-4-氧代吡啶-1(4h)-基)-n-丙基乙酰胺(i-1)，

13、(s)-n-(5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-3-(3-羟基-2-甲基-4-氧代吡啶-1(4h)-基)-n-丙基丙酰胺(i-2)，

14、(s)-n-(5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-4-(3-羟基-2-甲基-4-氧代吡啶-1(4h)-基)-n-丙基丁酰胺(i-3)，

15、(s)-n-(5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-5-(3-羟基-2-甲基-4-氧代吡啶-1(4h)-基)-n-丙基戊酰胺(i-4)，

16、(s)-n-(5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-6-(3-羟基-2-甲基-4-氧代吡啶-1(4h)-基)-n-丙基己酰胺(i-5)，

17、(s)-n-(5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-2-(3-羟基-2-乙基-4-氧代吡啶-1(4h)-基)-n-丙基乙酰胺(i-6)，

18、(s)-n-(5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-4-(3-羟基-2-乙基-4-氧代吡啶-1(4h)-基)-n-丙基丁酰胺(i-7)，

19、(s)-n-(5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-5-(3-羟基-2-乙基-4-氧代吡啶-1(4h)-基)-n-丙基戊酰胺(i-8)，

20、(s)-n-(5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-5-(3-羟基-2-乙基-4-氧代吡啶-1(4h)-基)-n-丙基戊酰胺(i-9)，

21、(s)-n-(5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-6-(3-羟基-2-乙基-4-氧代吡啶-1(4h)-基)-n-丙基己酰胺(i-10)，

22、(s)-3-羟基-1-(2-(((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙基)-2-甲基-4(1h)-吡啶酮(i-11)，(s)-3-羟基-1-(2-(((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)丙基)-2-甲基-4(1h)-吡啶酮(i-12)，(s)-3-羟基-1-(2-(((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)丁基)-2-甲基-4(1h)-吡啶酮(i-13)，(s)-3-羟基-1-(2-(((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)戊基)-2-甲基-4(1h)-吡啶酮(i-14)，(s)-3-羟基-1-(2-(((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)己基)-2-甲基-4(1h)-吡啶酮(i-15)，(s)-3-羟基-1-(2-(4-(2-((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-4(1h)-吡啶酮(i-16)，

23、(s)-n-(2-((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙基)-3-(3-羟基-2-甲基-4-氧代吡啶并-1(4h)-基)丙酰胺(i-17)，

24、(s)-n-甲基-n-(2-((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙基)-3-(3-羟基-2-甲基-4-氧代吡啶并-1(4h)-基)丙酰胺(i-18)，

25、(s)-3-羟基-1-(3-(2-((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙氧基)丙基)-2-甲基-4(1h)-吡啶酮(i-19)，

26、(s)-3-羟基-2-(4-(2-((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)-4(1h)-吡啶酮(ii-1)，

27、(s)-3-羟基-2-(4-(2-((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)-1-甲基-4(1h)-吡啶酮(ii-2)，

28、(s)-3-羟基-2-(4-(2-((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)-1-乙基-4(1h)-吡啶酮(ii-3)，

29、(s)-3-羟基-2-(4-(2-((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)-1-丙基-4(1h)-吡啶酮(ii-4)，

30、(s)-3-羟基-2-(4-(2-((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)-1-苯乙基-4(1h)-吡啶酮(ii-5)，

31、(s)-3-羟基-2-(4-(2-((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)-1-苄基-4(1h)-吡啶酮(ii-6)，

32、(s)-3-羟基-2-(4-(2-((5-羟基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)(丙基)氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)-1-(2-羟乙基)-4(1h)-吡啶酮(ii-7)。

33、本发明的另一个目的是提供所述的化合物i或ii的制备方法，通过以下步骤实现：2-氨基-5-羟基四氢萘中间体制备：

34、以1,6-二羟基萘1为起始原料，在水/氢氧化钠条件下与硫酸二甲酯反应得到1,6-二甲氧基萘2；1,6-二甲氧基萘2在无水乙醇回流条件下与金属钠发生birch还原反应，紧接着调节ph值至2，得到5-甲氧基-2-萘满酮3；5-甲氧基-2-萘满酮3与正丙胺通过还原胺化反应生成2-(n-正丙基)-5-甲氧基四氢化萘4；以l-(-)-二苯甲酰酒石酸为手性拆分剂，2-(n-正丙基)-5-甲氧基四氢化萘4通过手性拆分得到(s)-2-(n-正丙基)-5-甲氧基四氢化萘5；(s)-2-(n-正丙基)-5-甲氧基四氢化萘5在氢溴酸和冰醋酸体系中回流脱甲基得到(s)-2-n-丙基氨基-5-羟基四氢化萘6，(s)-2-n-丙基氨基-5-羟基四氢化萘6在碱性条件下上与boc酸酐反应得到n-boc保护的中间体7；中间体7在碱性条件下与苄氯反应得到化合物8；化合物8在浓盐酸作用下脱boc得到(s)-2-n-丙基氨基-5-苄氧基四氢化萘9；化合物9在碱性条件下与溴代醇反应得到中间体10；化合物9与n-取代的boc甘氨酸缩合得到酰胺中间体11；酰胺中间体11在氢化铝锂的作用下被还原得到相应的还原产物12；化合物12在浓盐酸中脱叔丁氧羰基后得到化合物13；(s)-2-(n-正丙基)-5-甲氧基四氢化萘5在碱性条件下与4-(2-氯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯反应生成中间体14，中间体14在氢溴酸和冰醋酸体系中回流脱保护得到中间体15。反应式：

35、

36、其中溴代醇为n-取代的boc甘氨酸为碱性条件中所用的碱为碳酸钾或氢氧化钠或氢化钠或dbu或dipea中的一种。

37、羟基吡啶酮中间体制备：

38、以2-烷基-3-羟基-4-吡喃酮16为起始原料，和苄氯在碱性条件下生成2-烷基-3-苄氧基-4-吡喃酮17；2-烷基-3-苄氧基-4-吡喃酮17和取代的胺(r1-nh2)在碱性条件下加热反应得到2-烷基-3-苄氧基-4-吡啶酮18；其中2-甲基-3-苄氧基-4-吡啶酮18在二氧化硒(seo2)作用下被氧化成相应的醛化合物19；化合物19在亚氯酸钠作用下被氧化得到3-羟基-4-吡啶酮-2-羧酸衍生物20。反应式：

39、

40、化合物i或ii制备：

41、(s)-2-氨基-5-羟基四氢化萘6与2-位取代的3-苄氧基-4-吡啶酮-1-羧酸衍生物18a缩合生成化合物21，然后在pd/c氢气作用下脱苄基得到目标化合物i-1～10；中间体10经二氯亚砜氯化后与1-h-3-羟基-4-吡啶酮18b或3-(苄氧基)-1-(3-羟丙基)-2-甲基-4(1h)吡啶18e在碱性条件下反应分别生成化合物22和25，然后在pd/c氢气作用下脱苄基得到目标化合物i-11～15和i-19；中间体15与1-取代的2-烷基-3-苄氧基-4-吡啶酮18c缩合得到化合物23，然后在pd/c氢气作用下脱苄基得到目标化合物i-16；中间体13与1-取代的2-烷基-3-苄氧基-4-吡啶酮18d缩合得到化合物24，然后在pd/c氢气作用下脱苄基得到目标化合物i-17～18；中间体15与3-羟基-4-吡啶酮-2-羧酸衍生物20缩合得到化合物26，然后在pd/c氢气作用下脱苄基得到目标化合物ii。反应式：

42、

43、其中，各基团的定义均同前所述。

44、本发明所涉及的原料或中间体，可直接购买，或按照实施例部分提及的文献方法制备。

45、本发明制备方法中所述的式i或ii化合物，可以用有机合成和药物化学领域及技术人员熟知的多种方法制备，可以使用上面所描述的方法来制备本发明的化合物，将理解的是当给出典型的或优选的工艺操作条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等等)，还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可以由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。通常，可以使用如上所述的反应路线及工艺制备本发明化合物，但并不限于反应条件中的试剂和溶剂。

46、本发明的再一个目的是提供了所述的2-氨基-5-羟基四氢萘衍生物在制备抗帕金森药物中的应用，所述的抗帕金森作用是所述化合物在细胞水平上对rsl-3或erastin诱导的相关肿瘤细胞(人纤维肉瘤细胞ht-1080)具有显著的抗铁死亡作用，对mpp+诱导损伤的相关神经细胞(人神经母细胞瘤细胞sh-sy5y)具有良好的保护作用，同时对多巴胺d2受体(稳定转染人多巴胺d2受体的hek 293细胞)也有较强的激动效果。

47、本发明提供的一种含羟基吡啶酮侧链的2-氨基-5-羟基四氢萘衍生物，通过拼合原理在多巴胺d2受体激动剂的基础上引入了铁螯合剂的关键药效团来达到激动多巴胺受体和祛铁能力双功能协同作用的模式，达到能有效改善症状且同时能缓解或者中止pd多巴胺能神经元病变的目标，发现新一代治疗pd的双重功能候选化合物。体外活性评价结果显示，所设计的化合物在细胞水平上对rsl-3或erastin诱导的相关肿瘤细胞(人纤维肉瘤细胞ht-1080)具有显著的抗铁死亡作用，对mpp+诱导损伤的相关神经细胞(人神经母细胞瘤细胞sh-sy5y)具有良好的保护作用，同时对多巴胺d2受体也有较强的激动效果。