沙库巴曲中间体的制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成，更为具体的说是涉及沙库巴曲中间体的制备方法。

背景技术：

1、心力衰竭已经成为严重危害人类健康的全球性公共卫生问题，是心血管疾病发生发展的终末阶段，其发病率、再住院率及死亡率都在逐年不断增长，这使得进一步开发更为有效的新型治疗心力衰竭的药物迫在眉睫，而具有血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂双重作用机制的沙库巴曲/缬沙坦的上市为心衰患者的治疗带来了新的变革。

2、沙库巴曲/缬沙坦(entresto)是由诺华公司开发的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，临床上可用于高血压和心力衰竭的治疗。该药由作用于脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的缬沙坦组成，可有效改善心力衰竭症状，降低血压并可积极改善肾功能，是一种理想的心力衰竭治疗药物。

3、由于缬沙坦的合成工艺比较成熟，因此本领域技术人员的研究焦点集中在沙库巴曲部分的合成优化中。

4、沙库巴曲(sacubitril)，化学名为4-(((2s,4r)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构如下：

5、

6、化合物i是制备沙库巴曲药物的重要中间体，

7、

8、在原研专利us5217996中公开了沙库巴曲的制备方法，其合成路线如下：

9、

10、在该合成路线中化合物i是由化合物ii与磷叶立德试剂发生反应制备而成，其中磷叶立德试剂的结构如式a所示，

11、

12、目前现有技术中普遍采用这一方式通过经典的wittig反应制备化合物i。但是，该方法下化合物i的收率仅为78％，较低的反应收率不仅造成手性醇原料的浪费，而且也使得沙库巴曲工业化合成的成本居高不下。

13、因此，开发一种收率高，合成成本低，更加适合于工业化生产的沙库巴曲中间体(化合物i)的制备方法就成为本领域技术人员研究的热点问题。

技术实现思路

1、本发明所要解决的问题是提供一种新的沙库巴曲中间体(化合物i)的制备方法，利用该方法能够提高产物收率，降低合成成本，从而降低沙库巴曲的工业化合成成本。

2、为了解决上述技术问题，本发明公开了一种沙库巴曲中间体的制备方法，包括以下步骤：在强碱和溶剂存在下，将化合物ii与化合物m进行缩合反应，得到化合物i，具体合成路线如下：

3、

4、所述化合物m为

5、优选地，所述化合物ii与化合物m的摩尔比为1：1～1.5。

6、优选地，所述碱为二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基钾、二(三甲基硅烷基)氨基锂、丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种。

7、优选地，所述化合物ii与强碱的摩尔比为1：1～1.5。

8、优选地，所述溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。

9、优选地，当化合物m为时，所述反应温度优选为-90～-20℃；优选地，当化合物m为时，所述反应温度优选为-80～0℃。

10、本发明意外发现通过将化合物ii分别与化合物iii或与化合物iv发生缩合反应制备目标化合物ⅰ，不仅反应条件温和，安全性高，制备工艺简单，而且更为重要的是目标化合物收率高，纯度高，能够大大提供原料利用率，降低合成成本，适合于工业化大规模生产。

技术特征：

1.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：在强碱存在下，将化合物ii与化合物iii进行缩合反应，得到化合物i，具体合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物ii与化合物iii的摩尔比为1：1～1.5；所述化合物ii与碱的摩尔比为1：1～1.5。

3.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述碱为二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基钾、二(三甲基硅烷基)氨基锂、丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种。

4.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-90～-20℃。

6.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：在强碱存在下，将化合物ii与化合物iv进行缩合反应，得到化合物i，具体合成路线如下：

7.根据权利要求6所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物ii与化合物iv的摩尔比为1：1～1.5；所述化合物ii与碱的摩尔比为1：1～1.5。

8.根据权利要求6所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述碱为二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基钾、二(三甲基硅烷基)氨基锂、丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种。

9.根据权利要求6所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。

10.根据权利要求6所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-80～0℃。

技术总结
本发明属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及沙库巴曲中间体的制备方法。本发明意外发现通过将化合物II分别与化合物III或与化合物IV发生缩合反应制备目标化合物Ⅰ，不仅反应条件温和，安全性高，制备工艺简单，而且更为重要的是目标化合物收率高，纯度高，能够大大提供原料利用率，降低合成成本，适合于工业化大规模生产。

技术研发人员：熊加伟,曹蒙,朱萍,李大伟,罗威,尹强
受保护的技术使用者：江苏福瑞康泰药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15