烟酰胺核糖的有机酸盐及其结晶形态、制备方法与用途与流程

本发明属于生物医药领域，具体涉及烟酰胺核糖的有机酸盐及其结晶形态与制备方法。

背景技术：

1、烟酰胺核糖(nr)以吡啶嗡阳离子的形式存在，依靠与阴离子形成离子对，形成相对稳定结构。根据其结构特性，这一类有机盐怕水、容易分解、稳定性较差、容易变色，这给产品制备、储存、加工、应用带来了严峻挑战。目前，烟酰胺核糖在保健食品领域的商业化应用，是与疏水性药物载体互配，增加其疏水性，其剂型主要以胶囊为主，通过封闭在胶囊里面，避免暴露在空气中，避免产品在存放过程中接触空气和水，以及在进入胃吸收前，避免了接触水的环境。目前商品化的胶囊为烟酰胺核糖氯盐，未见烟酰胺核糖有机酸盐的报道。但并非所有的剂型都适合封闭在胶囊内，在化妆品领域，有两个方面是不可避免的：1、水，在化妆品中无处不在，即使油剂也存在微量水，冻干剂型也需要先用水溶，在应用过程，皮肤表面也会有汗液的存在，因此在水中保持一定的稳定性是产品得以应用的一个前提；2、空气，化妆品在存放、使用过程中，表面会暴露在空气中，其稳定性、颜色的一致性等成为产品是否能应用的标准。在其它应用领域，比如，糖果、奶粉以及其他固体制剂领域，在加工和应用过程中，对颜色、热稳定性、防潮性也有同样的要求。目前报道的nr有机酸盐、nr氯盐因其耐水性和稳定性较差，暴露在空气中颜色会变化，普遍限制了其在药品、化妆品及食品添加剂领域的应用与加工。因此，有必要研究开发对水、空气稳定的nr有机酸盐，将nr有机酸盐真正应用到对其理化性质有更高要求的领域。

技术实现思路

1、本发明的第一方面，是提供一类稳定性好的烟酰胺核糖的有机酸盐，所述有机酸为酒石酸或富马酸。

2、进一步地，所述烟酰胺核糖与有机酸的摩尔比为1：2。

3、本发明的另一方面，是提供一种稳定性更好的烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型，所述有机酸为酒石酸，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x射线衍射图谱有以下特征吸收峰：12.68，17.14，22.88，29.75，36.84。

4、进一步地，所述晶型的x射线衍射图谱与图1基本一致。

5、进一步地，以失重5％计算，所述晶型的热分解温度为155℃。

6、本发明的另一方面，是提供一种稳定性更好的烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型，所述有机酸为富马酸，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x射线衍射图谱有以下特征吸收峰：11.2，17.98，22.28，27.94，29.44，37.5。

7、进一步地，所述晶型的x射线衍射图谱与图2基本一致。

8、进一步地，以失重5％计算，所述晶型的热分解温度为147℃。

9、本发明的另一方面，是提供烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型的制备方法，包括如下步骤：

10、s1、用甲醇-水混合溶液溶解烟酰胺核糖的有机酸盐粗品；

11、s2、加入乙醇，析出的固体经过过滤、洗涤；

12、s3、所得固体溶于乙醇，经搅拌、过滤、冻干得到晶体。

13、进一步地，甲醇-水混合溶液的体积比为甲醇：水＝(90～99.9)：(0.1～10)。

14、进一步地，步骤s1和s2在-30～-10℃条件下进行。

15、本发明的另一方面，烟酰胺核糖的有机酸盐在药品、化妆品、食品领域的应用，比如化妆品的冻干粉剂型、油剂、凝胶剂型，糖果、奶粉、固体制剂、固体饮料等不可避免地暴露在空气中或者需要接触到水的领域。

16、本发明的另一方面，烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型在药品、化妆品、食品领域的应用，比如化妆品的冻干粉剂型、油剂、凝胶剂型，糖果、奶粉、固体制剂、固体饮料等不可避免地暴露在空气中或者需要接触到水的领域。

17、本发明具有以下有益效果：

18、1、本发明采用特定的有机酸(富马酸、酒石酸)与烟酰胺核糖成盐，吸湿性低，优于现有的nr有机酸盐(包括氯盐)；在空气环境中化学稳定性良好，颜色基本不发生变化，而且保持固体形状；热稳定性高。

19、2、本发明制备了烟酰胺核糖富马酸盐和烟酰胺核糖酒石酸盐的晶型，相比非结晶形态，吸湿性、稳定性(空气稳定性和热稳定性)进一步提升，具有更好的成药性能和更广泛的应用场景，为其化妆品、食品、保健品、食品添加剂、药品的各种剂型的开发奠定了基础。

20、3、现有的nr有机酸盐存在吸潮变色的问题，普遍认为这是nr有机酸盐本身的理化性质所决定，然而，本发明的烟酰胺核糖富马酸盐和烟酰胺核糖酒石酸盐及其晶型打破了这一固有认知，在空气中长时间颜色无变化，获得了意想不到的技术效果。

21、4、本发明的烟酰胺核糖富马酸盐和烟酰胺核糖酒石酸盐及其晶型，不局限于封闭体系，适合于储存和应用过程中暴露在空气中的剂型(包括油剂、凝胶剂、冻干粉针剂型、片剂、以及作为食品添加剂添加到奶粉等固体制剂中)，可以广泛应用于化妆品、食品、保健品、食品添加剂、药品领域，比如糖果的加工对产品的热稳定性有要求的，再比如化妆品领域，颜色一致是决定原料是否可以应用的前提条件，而本发明的产物均可以很好的应用于这些领域。

技术特征：

1.烟酰胺核糖的有机酸盐，其特征在于，所述有机酸为酒石酸或富马酸；所述烟酰胺核糖与有机酸的摩尔比为1：2。

2.权利要求1所述的烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型，其特征在于，所述有机酸为酒石酸，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x射线衍射图谱有以下特征吸收峰：12.68，17.14，22.88，29.75，36.84。

3.根据权利要求2所述的烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型的x射线衍射图谱与图1基本一致。

4.根据权利要求2所述的烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型，其特征在于，以失重5％计算，所述晶型的热分解温度为155℃。

5.权利要求1所述的烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型，其特征在于，所述有机酸为富马酸，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x射线衍射图谱有以下特征吸收峰：11.2，17.98，22.28，27.94，29.44，37.5。

6.根据权利要求5所述的烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型的x射线衍射图谱与图2基本一致。

7.根据权利要求5所述的烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型，其特征在于，以失重5％计算，所述晶型的热分解温度为147℃。

8.权利要求2～7任意一项所述的烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

9.烟酰胺核糖的有机酸盐在药品、化妆品、食品领域的应用，所述烟酰胺核糖的有机酸盐如权利要求1所述。

10.烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型在药品、化妆品、食品领域的应用，所述烟酰胺核糖的有机酸盐的晶型如权利要求2～7任意一项所述。

技术总结
本发明属于生物医药领域，公开了烟酰胺核糖的有机酸盐，所述有机酸为酒石酸或富马酸，烟酰胺核糖与有机酸的摩尔比为1：2；本发明还公开了烟酰胺核糖酒石酸盐和烟酰胺核糖富马酸盐的结晶形态及其制备方法。烟酰胺核糖酒石酸盐和烟酰胺核糖富马酸盐吸湿性低，在空气环境中化学稳定性良好，颜色基本不发生变化，而且保持固体形状；热稳定性高，其结晶形态相比非结晶形态，吸湿性、稳定性(空气稳定性和热稳定性)进一步提升，具有更好的成药性能和更广泛的应用场景，为其化妆品、药品的各种剂型的开发奠定了基础。

技术研发人员：杨超文,符定良,宋家良,叶柳
受保护的技术使用者：深圳市迪克曼科技开发有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14