一种GPR52调节剂化合物

本发明涉及医学药物领域，具体为一种gpr52调节剂化合物。

背景技术：

1、精神分裂症是一种严重且通常是慢性的精神疾病，因严重和长期病程而造成巨大的个人和社会负担。精神分裂症的核心症状大致分为(1)阳性症状，如妄想、幻觉和偏执；(2)消极症状，如冷漠和缺乏社交；以及(3)认知障碍，如记忆和注意力缺陷。目前治疗精神分裂症的药物已经从典型的抗精神分裂症药物d2受体拮抗剂氯丙嗪发展至非典型的抗精神分裂症药物，包括血清素-多巴胺拮抗剂(5-ht2a和d2受体拮抗剂，如利培酮)、多作用受体靶向抗精神病药(marta，如奥氮平)和被称为多巴胺稳定剂的阿立哌唑。这些精神分裂症药物对阳性症状的疗效较好，对阴性症状的有疗效的较少，对认知障碍的疗效都不显著，并会引起巨大的药源性副作用，如体重增加、糖尿病、qt间期延长、高泌乳素血症和锥体外系综合征。因此，寻找新的靶点、开发对精神分裂症具有更高安全性和作用效率的新药物具有重要研究意义和广阔的应用前景。

2、1999年多伦多大学brian f.o’dowd等人鉴定并克隆了gpr52，它由361个氨基酸组成，基因位于1q24，属于a类gpcrs。由于在大脑特别是纹状体中高表达，近年来受到越来越多的关注。目前gpr52尚未完成其托孤的工作，其内源性配体尚未见报道。详细的组织学研究表明gpr52调节负责认知功能和情绪的神经元回路中的多巴胺和谷氨酸能传递。不同于目前主流的多巴胺d2抗精分药物，gpr52在内侧前额皮层(mpfc)中与d1共同表达，在纹状体基底节中则与d2共同表达。这说明gpr52的激活可能通过拮抗gi/o偶联的d2受体来改善精神分裂症的阳性症状，并通过累积camp促使pka磷酸化来增强前额叶皮质神经元中nmda受体的活性，从而改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍。

3、基于gpr52靶点在精神分裂症疾病中独特的作用，具有gpr52受体激动活性的药物的优势可能优势有a)不仅可以治疗精神分裂症中常见的阳性症状，对于精神分裂症治疗领域存在的关键问题---阴性症状和认知障碍的治疗效果也有卓越的改善。b)该靶点因与传统抗精分药物作用机制不同，所以在对阴性症状和认知障碍表现出治疗效果的同时避免了传统药物的副作用。因此，研究具有gpr52靶点激动活性的化合物配体用于精神分裂症的治疗，对改善精神分裂症患者的生活质量具有重要的科学价值和社会意义。为此提供了一种gpr52调节剂化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种gpr52调节剂化合物，以解决上述背景技术提出的问题。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种gpr52调节剂化合物，化合物如下式(i)：

3、

4、其中：

5、键a为单键或者双键；

6、r1和r2可与独立的选自氢原子、氘原子、羟基、氨基、氰基、卤素、取代或未取代的c1-5烷基、取代或未取代的c1-5烷氧基；其中取代基选自氘原子、氨基、羟基、氰基、卤素中的一种或几种；

7、ar1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代5至6元杂环芳香基；

8、ar2选自取代或未取代的5至10元的芳香基与杂环芳香取代基。

9、式(i)中，所述化合物或其药学可接受的盐选自下述化合物或其药学可接受的盐：

10、(1)：3-(1-苄基-1h-吲哚-5-基)-n-(2-羟乙基)苯甲酰胺；

11、(2)：3-(1-苄基-1h-吲哚-5-基)-n-(3-羟丙基)苯甲酰胺；

12、(3)：3-(1-苄基-1h-吲哚-5-基)-n-(4-羟基丁基)苯甲酰胺；

13、(4)：3-(1-(3-氟苄基)-1h-吲哚-5-基)-n-(2-羟乙基)苯甲酰胺；

14、(5)：3-(1-(3-氟苄基)-1h-吲哚-5-基)-n-(3-羟丙基)苯甲酰胺；

15、(6)：3-(1-(3-氟苄基)-1h-吲哚-5-基)-n-(4-羟基丁基)苯甲酰胺；

16、(7)：n-(2-羟乙基)-3-(1-(萘-2-基甲基)-1h-吲哚-5-基)苯甲酰胺；

17、(8)：n-(3-羟丙基)-3-(1-(萘-2-基甲基)-1h-吲哚-5-基)苯甲酰胺；

18、(9)：n-(4-羟基丁基)-3-(1-(萘-2-基甲基)-1h-吲哚-5-基)苯甲酰胺；

19、(10)：3-(1-苄基-1h-吲哚-6-基)-n-(2-羟乙基)苯甲酰胺；

20、(11)：3-(1-苄基-1h-吲哚-4-基)-n-(2-羟乙基)苯甲酰胺；

21、(12)：2-(1-苄基-1h-吲哚-5-基)-n-(2-羟乙基)苯甲酰胺；

22、(13)：n-(2-羟乙基)-2-(1-(萘-2-基甲基)-1h-吲哚-5-基)苯甲酰胺；

23、(14)：2-(1-(3-氟苄基)-1h-吲哚-5-基)-n-(2-羟乙基)苯甲酰胺；

24、(15)：n-(2-羟乙基)-3-(1-(萘-1-基甲基)-1h-吲哚-6-基)苯甲酰胺；

25、(16)：n-(2-羟乙基)-2-(1-(萘-1-基甲基)-1h-吲哚-6-基)苯甲酰胺；

26、(17)：3-(1-(3-氟苄基)-1h-吲哚-6-基)-n-(2-羟乙基)苯甲酰胺；

27、(18)：2-(1-(3-氟苄基)-1h-吲哚-6-基)-n-(2-羟乙基)苯甲酰胺；

28、(19)：n-(2-羟乙基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-6-基)苯甲酰胺；

29、(20)：n-(2-羟乙基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-6-基)苯甲酰胺；

30、(21)：n-(2-羟乙基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1h-吲哚-5-基)苯甲酰胺；

31、(22)：n-(2-羟乙基)-4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1h-吲哚-4-基)苯甲酰胺；

32、(23)：4-(1-苄基吲哚啉-4-基)-n-(2-羟乙基)苯甲酰胺；

33、式(i)中，所述药学可接受的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，所述阴离子盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、葡糖糖酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、苯磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。

34、作为本发明的一种优选技术方案，所述未取代的c1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正戊基或异戊基；

35、未取代的c1-5烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊氧基或异戊氧基；

36、取代的c1-5烷基选自羟基取代的c1-5烷基、氨基取代的c1-5烷基、卤素取代的c1-5烷基；

37、取代的c1-5烷氧基选自羟基取代的c1-5烷氧基、氨基取代的c1-5烷氧基、卤素取代的c1-5烷氧基；卤素为氟、氯、溴、碘。

38、作为本发明的一种优选技术方案，所述未取代的5至6元杂环芳香基选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶；

39、取代苯基或取代5至6元杂环芳香基任选的被下列一个或者多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、羟基取代的c1-3烷基、氨基取代的c1-3烷基、卤素取代的c1-3烷基、羟基取代的c1-3烷氧基、氨基取代的c1-3烷氧基、卤素取代的c1-3烷氧基；卤素为氟、氯、溴、碘。

40、作为本发明的一种优选技术方案，所述未取代的5至10元的芳香基与杂环芳香取代基选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三氮唑、四氮唑、苯基、吡啶、嘧啶、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、喹啉、萘；

41、取代的5至10元的芳香基与杂环芳香取代基任选的被下列一个或者多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、羟基取代的c1-3烷基、氨基取代的c1-3烷基、卤素取代的c1-3烷基、羟基取代的c1-3烷氧基、氨基取代的c1-3烷氧基、卤素取代的c1-3烷氧基；卤素为氟、氯、溴、碘。

42、本发明的有益效果是：本发明的化合物、化合物的药用盐和药物组合物针对的是对治疗或预防神经系统疾病或紊乱以及与之相关的条件有用的方法。