PI3Kα变构抑制剂的制作方法

本发明属于医药领域，具体涉及可用作突变型pi3kα的选择性变构抑制剂的化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物用于预防和/或治疗由pi3kα介导的疾病，特别是癌症的用途。

背景技术：

1、磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)是一类能磷酸化磷脂酰肌醇膜脂中肌醇环3-oh基团的胞内酶，主要调节细胞的生长、增殖、分化和迁移等(j.med.chem.2019,62,4815-4850)。pi3k可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(pip2)磷酸化生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(pip3)(nature,1997,387,673-676)；而pip3则能激活下游信使蛋白，包括akt(蛋白激酶b,pkb)和mtor(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)。

2、pi3k依据结构特性分为ⅰ型、ⅱ型、ⅲ型。其中ⅰ型pi3k研究最为广泛，包括ia和ib。ⅰa型包括：pi3kα、pi3kβ、pi3kδ；ⅰb型为pi3kγ。pi3kα和pi3kβ广泛存在所有组织中，而pi3kδ和pi3kγ主要存在于血液细胞、内皮细胞以及中枢神经系统中。pi3kα含有催化亚基p110α和调节亚基p85，pi3kα的突变广泛存在于多种癌症中。癌症基因组图谱(tcga)对3000多个癌症的突变分析表明：编码pi3kα的基因pik3ca是最常见的第二大突变癌基因。pi3kα最常见的突变有3种：e542k、e545k以及h1047r(proc.natl.acad.sci.2012,109,15259-15264)。e545k突变可以与isr1结合，增加胰岛素受体响应，而不依赖p85的天然抑制作用(science,2007,317,239-242)；激酶结构域的h1047r突变，对于细胞膜的锚定作用提高，因此可以直接激活pi3k-akt-mtor信号通路而不依赖于ras的激活(trends biochem.sci.2015,40,88-100)。2022年asco会议报道：在121221个成人癌症患者的分析中，e545k突变占据20％，e542k突变占据11％，而h1047r突变占据22％。因此，针对突变型pi3kα的选择性抑制剂研究显得尤为必要。

3、第一代pi3k抑制剂为pan-pi3k抑制剂，其作为atp竞争正构抑制剂被开发。实例如gdc-0941，但由于其对整个pi3k家族的抑制(j.med.chem.2008,51,5522-5532)，导致带来较高的毒副作用和较低的临床治疗窗口，从而造成受限的临床剂量。随后，伴随着pi3kδ和pi3kα选择性正构抑制剂的开发，idelalisib、copanlisib、alpelisib相继被fda批准上市，用于治疗具有特定pi3k突变的癌症患者。尽管如此，临床方面也报道该类药物具有较大的毒副作用。alpelisib在治疗具有pi3kα突变的乳腺癌患者中，有相当多的患者血糖升高，需要联合使用二甲双胍等降糖药物(ann oncol.2018,29(suppl_8):mdy424.010–mdy424.010)。与此同时，血糖的升高，也会极大的激活胰岛素受体通路(nature,2018,560,499-503；cancer discov.2019,9,482-491)，从而反馈激活pi3kα，造成药物药效降低。因此，开发针对突变型pi3kα的抑制剂显得非常关键，这类抑制剂通过减少对于野生型pi3kα的抑制，从而减弱反馈激活通路，进一步提高临床效果且减少了高血糖等副作用。

4、目前尽管在选择性pi3kα正构抑制剂研究方面取得了进展，如诺华公司的alpelisib获批用于治疗er+且pi3kα突变的晚期乳腺癌患者，但由于其对于野生型pi3kα的强烈抑制，因此开发更加有效、高选择性的突变型pi3kα的抑制剂才能解决未被满足的临床需求。

5、本发明开发了新一代的pi3kα变构抑制剂，对于突变型pi3kα(具有e545k、e542k和/或h1047r突变)具有良好的选择性，有望解决上述难题。

技术实现思路

1、在一个方面中，本发明提供式(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，

4、其中：

5、r1为c1-6烷基、饱和或部分不饱和的c3-14碳环基团、苯基、萘基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-14元杂芳基或含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元杂环基，并且任选被1-4个独立地选自r4的取代基取代；

6、r2各自独立地选自c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nrr'、-s(o)2r、-s(o)2nrr'、-s(o)r、-s(o)nrr'、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr'、-c(o)n(r)or'、-oc(o)r、-oc(o)nrr'、-n(r)c(o)or'、-n(r)c(o)r'、-n(r)c(o)nr'r”、-n(r)s(o)2nr'r”、-n(r)s(o)2r'、苯基、c3-8环烷基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基和含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环基；

7、l1为键或任选被r5取代的c2-6亚烯基，

8、r3为苯基、萘基、饱和或部分不饱和的c3-14碳环基团、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-14元杂芳基或含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-14元杂环基，并且任选被1-4个独立地选自r6的取代基取代；

9、r4和r6独立地选自c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤素、-cn、-no2、氧代、-or、-sr、-nrr'、-s(o)2r、-s(o)2nrr'、-s(o)r、-s(o)nrr'、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr'、-c(o)n(r)or'、-oc(o)r、-oc(o)nrr'、-n(r)c(o)or'、-n(r)c(o)r'、-n(r)c(o)nr'r”、-n(r)s(o)2nr'r”、-n(r)s(o)2r'、苯基、c3-8环烷基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基或含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环基；

10、r5为卤素、-cn、c1-6烷基或卤代c1-6烷基；

11、r、r'和r”可以相同或不同，各自独立地选自h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂芳基和含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元杂环基，和

12、n为0-4的任一整数，

13、条件是，当l1为键时，r3为含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的10-14元三环杂芳基或含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的10-14元三环杂环基。

14、在一些实施方案中，所述式(i)的化合物具有式(ii)的结构：

15、

16、其中变量r1、r2、r3和n如上文对于式(i)的化合物所定义。

17、在另一些实施方案中，所述式(i)的化合物具有式(iii)的结构：

18、

19、其中变量r1、r2、r3和n如上文对于式(i)的化合物所定义。

20、本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体。

21、本发明的再一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由pi3kα介导的疾病，尤其是癌症的药物中的用途。

22、本发明的再一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物，其用于预防和/或治疗由pi3kα介导的疾病，尤其是癌症。

23、本发明的再一方面涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物用于预防和/或治疗由pi3kα介导的疾病，尤其是癌症的用途。

24、本发明的再一方面涉及一种预防和/或治疗由pi3kα介导的疾病，尤其是癌症的方法，所述方法包括给有需要的对象施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物。