一种抗真菌药物新的制备方法与流程

发明领域本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种抗真菌药物新的制备方法。

背景技术：

1、奥特康唑(oteseconazole)是mycoviapharmaceuticals公司开发的口服抗真菌，是fda批准的第一个治疗复发性外阴阴道念珠菌病(rvvc)的药物，奥特康唑用于在不具有生殖潜力的女性中，降低复发性外阴阴道假丝酵母菌病(rvvc)的复发几率，有效结合并抑制白色念球菌的cyp51(kd，<39nm)；奥特康唑是一种唑类金属酶抑制剂，针对真菌甾醇14α脱甲基酶(cyp51)，这种酶催化麦角甾醇生物合成途径的早期步骤，麦角甾醇是真菌细胞膜形成和完整性所需的甾醇。cyp51的抑制导致14-甲基化甾醇的积累，其中一些对真菌有毒性。通过包含四唑金属结合基团，奥特康唑对人cyp酶具有较低的亲和力，无明显作用。

2、复发性外阴阴道念珠菌病(rvvc)也被称为慢性酵母感染，是一种不同于外阴阴道念珠菌病(vvc)的疾病，定义为每年三次或三次以上有症状的酵母感染急性发作，主要症状包括阴道瘙痒、灼热、刺激和炎症。一些女性可能会经历异常阴道分泌物、性交疼痛或排尿疼痛，引起各种但往往是严重的不适和疼痛。近75％的成年女性一生中至少会感染一次酵母菌感染，其中大约一半会复发。在这些女性中，高达9％的人会患上rvvc。rvvc是一种慢性传染病，每年影响全球近1.38亿女性，仅美国就有600万女性，中国约有2900万rvvc患者。

3、奥特康唑的批准基于三项3期试验的积极结果，包括11个国家232个地点的875名患者。其中一项临床研究中93.3％在接受奥替康唑治疗的rvvc女性中，96.1％的女性在48周的维持期内没有复发，而接受安慰剂的女性分别为57.2％和60.6％(p<0.001)。另一项临床研究中，89.7％的女性接受奥替康唑治疗的rvvc清除了他们最初的酵母菌感染，并且在50周的维持期内没有复发，而接受氟康唑和安慰剂治疗的rvvc为57.1％(p<0.001)。

4、奥特康唑的中文化学名称：(r)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-丙醇，分子式：c23h16f7n5o2，分子量：527.39，cas登记号:1340593-59-0，其化学结构式如下：

5、

6、现有技术文件专利cn201680061980报道了奥特康唑的合成路线1如下：

7、

8、现有技术文件专cn201180030668报道了奥特康唑的合成路线2如下：

9、

10、上述奥特康唑合成路线1不仅路线较长，且实施难度较大，其中步骤2涉及超低温反应，步骤3涉及剧毒品硝基甲烷使用，步骤4涉及加压氢化反应，步骤5涉及易爆危险品叠氮基三甲基硅烷使用，步骤6涉及贵重催化剂pd(dppf)cl2的使用，且整体收率较低，产业化意义不大。

11、上述奥特康唑合成路线2中步骤1使用致癌且易爆危险品重氮甲烷，步骤5通过拆分得到奥特康唑，不仅路线长，收率低，产业化意义同样不大。

12、为缓解奥特康唑的可及性问题，本发明提供一种奥特康唑的新方法，通过不对称合成高效率得到单一构型奥特康唑，该新方法在现有技术中尚无报道，虽然也涉及低温反应，但具有环境友好、路线短、收率高、成本低等优点。

技术实现思路

1、本发明提供一种抗真菌药物的制备方法，所述方法为：

2、

3、步骤1、(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸频哪醇酯(式a化合物)与式b化合物经suzuki偶联反应得到2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(式c化合物)；

4、步骤2、2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(式c化合物)与式d化合物偶联反应得到1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-乙酮(式e化合物)；

5、步骤3、1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-乙酮(式e化合物)与式f化合物经不对称合成反应得到奥特康唑；

6、其中

7、式b化合物中x1选自i,br和cl，优选为br；

8、式d化合物中x2选自i,br和cl，优选为br；

9、式f化合物中x3选自i,br和cl，优选为br。

10、本发明最大的特点是设计了一条路线不同于现有技术文件专利cn201680061980和cn201180030668报道的奥特康唑新的合成路线，本发明仅通过3步反应制备得到奥特康唑，无剧毒和易爆物料使用，路线短，收率高，成本和环保优势明显。

11、本发明中，式b化合物中x1选自i,br和cl，其中氯代结构活性较弱，反应收率较低；碘代结构活性最强，但成本较高；而溴代结构2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯不仅反应活性活性高，价廉易购，反应副产物少，收率较高，作为优选。

12、本发明中，式d化合物中x2选自i,br和cl，其中氯代结构活性较弱，反应收率较低；碘代结构活性最强，但成本较高；而溴代结构2,4-二氟溴苯不仅反应活性活性高，价廉易购，反应副产物少，收率较高，作为优选。

13、本发明中，式f化合物中x3选自i,br和cl，其中氯代结构活性较弱，反应收率较低；碘代结构活性最强，但成本较高；而溴代结构1-(2-溴乙基)-1h-四唑不仅反应活性活性高，价廉易购，反应副产物少，收率较高，作为优选。

14、本发明中步骤1suzuki偶联反应的催化剂为钯催化剂和无机碱催化剂，其中钯催化剂选自为四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)钯(0)或双(三-o-甲苯磷)钯(0)，优选为四(三苯基膦)钯(0)；无机碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠或碳酸锂，优选碱性较大的碳酸铯或碳酸钾，因为溶剂体系中水含量较少，无机碱催化剂需进行粉碎或直接采用粉末状物料投料，以增加非均相反应的转化效率。

15、本发明中步骤1suzuki偶联反应中式b化合物的含有乙酯结构，为避免酯水解，仅加入痕量的水以保证反应顺利进行，同时了避免酯水解副产物的生成。另外为避免式b化合物酯交换副产物的生成，溶剂选择需避免乙醇以外的其它醇类溶剂使用。

16、本发明中步骤2suzuki偶联反应中在有机锂低温催化下进行，有机锂催化剂选自正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、正戊基锂、新戊基锂，其中正丁基锂活性最强，且成本较低，作为优选。

17、在本发明步骤2偶联反应中式c化合物、式d化合物的摩尔投料比为1:1～1.3:1～1.3，优选1:1.1～1.2:1.1～1.2，其中主物料式d化合物适当过量，能够使式c化合物反应完全，降低副产物产生，且过量物料容易通过后处理除去。

18、在本发明步骤3通过不对称合成反应高效制备单一构型的奥特康唑，是本专利最重要的特点，其中不对称反应催化剂选自(r)-1,1'-联二萘酚或3，3'-二取代芳基联萘酚，其中(r)-1,1'-联二萘酚选择性更强，反应效果重要更佳，且价格便宜，作为首选。另外本反应需加入格氏试剂异丙基氯化镁氯化锂催化偶联反应，该催化剂同时为路易斯酸；异丙基氯化镁氯化锂首先活化式f化合物，再在不对称合成催化剂(r)-1,1'-联二萘酚催化下与1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-乙酮(式e化合物)中羰基进行偶联反应，生成绝对单一r构型的奥特康唑，是本发明最大的亮点。

19、在本发明步骤3不对称合成反应中任何主物料的过量均会引起副产物的产生，稍过量的异丙基氯化镁氯化锂催化剂有利于反应进行，而不对称反应催化剂(r)-1,1'-联二萘酚仅需主物料的1/10当量即可，过量不仅增加成本，且导致副产物增多，经优化最终确认物料中式e化合物、式f化合物、异丙基氯化镁氯化锂及不对称反应催化剂(r)-1,1'-联二萘酚的摩尔投料比为1:0.9～1.1:1.0～1.5：0.08～0.12，优选1:0.95～1.05:1.1～1.3：0.09～0.11，能够保证反应顺利进行，同时将副产物控制在最低限度，并得的绝对单一r构型的奥特康唑，且成本较低。

20、本发明提供一条路线短，高收率，环境友好等优点的奥特康唑新的合成方法，相对现有技术文件优势明显，并可从其中获益。

21、具体实施方法：

22、下面将结合本发明实施例中，对本发明的实施例中的技术方案进行详细的说明，但如下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

23、以下将结合本发明实施例1和10进一步说明奥特康唑新的合成方法及该方法的优势。

24、实施例1:2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(式c化合物)的合成法1

25、

26、氮气保护下，将化合物对(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸频哪醇酯(式a，151g，0.5mol)、2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(式b-i，140g，0.5mol)、四(三苯基膦)钯(0)(28.9g，25mmol)、粉状无水碳酸钾(79.5g，0.75mol)，甲苯1l，无水乙醇200ml及水5ml置于三口烧瓶中，回流反应12h，冷却，加入1.2l水和乙酸乙酯500ml，搅拌分液，有机相再用1l水洗涤，有机相干燥，减压浓缩至约1/5体积，残余物冷却，过滤，滤饼烘干得到式c化合物(159g，收率85％)，ms m/z 376.1(m+1)。1h nmr(300mhz d6-dmso)：1.23(t，3h),4.18(q，2h),4.50(m，2h)，7.01(d，2h)，7.45(d，1h)，7.73(d，2h)，7.95(d，1h)，8.79(d，1h)。

27、实施例2:2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(式c化合物)的合成法2

28、

29、氮气保护下，将化合物对(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸频哪醇酯(式a，75.5g，0.25mol)、2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(式b-i，70g，0.25mol)、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(18.2g，25mmol)、粉状无水碳酸铯(122g，0.375mol)，二甲基甲酰胺600ml、水2ml置于三口烧瓶中，控温80-90℃反应8h，冷却，加入1l水和乙酸乙酯1.2l，搅拌分液，有机相再用500ml水洗涤，有机相干燥，减压浓缩掉大部分溶剂，残余物加入正己烷200ml，回流溶解，冷却析晶，过滤，滤饼烘干得到式c化合物(67.6g，收率72％)，ms m/z376.1(m+1)。

30、实施例3:2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(式c化合物)的合成法3

31、

32、氮气保护下，将化合物对(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸频哪醇酯(式a，60.4g，0.2mol)、2-(5-碘吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(式b-i，65.4g，0.2mol)、四(三苯基膦)钯(0)(11.6g，10mmol)、粉状无水碳酸钾(31.8g，0.3mol)，甲苯400ml，无水乙醇80ml及水2ml置于三口烧瓶中，回流反应6h，冷却，加入480ml水和乙酸乙酯200ml，搅拌分液，有机相再用400ml水洗涤，有机相干燥，减压浓缩至约1/5体积，残余物冷却，过滤，滤饼烘干得到式c化合物(75.1g，收率87％)，ms m/z 376.1(m+1)。

33、实施例4:2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(式c化合物)的合成法4

34、

35、氮气保护下，将化合物对(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸频哪醇酯(式a，30.2g，0.1mol)、2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(式b-i，23.6g，0.1mol)、四(三苯基膦)钯(0)(11.6g，10mmol)、粉状无水碳酸铯(65.2g，0.2mol)，甲苯200ml，无水乙醇40ml及水1ml置于三口烧瓶中，回流反应18h，冷却，加入240ml水和乙酸乙酯100ml，搅拌分液，有机相再用200ml水洗涤，有机相干燥，减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯100ml和正己烷150ml，加热溶解，冷却析晶，过滤，滤饼烘干得到式c化合物(21.8g，收率58％)，ms m/z 376.1(m+1)。

36、实施例5:1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-乙酮(式e化合物)的合成法1

37、

38、氩气氛围下，将四氢呋喃(100ml、厂家为巴斯夫)和2,4-二氟溴苯(式d-i,44.4g，0.23mol)至1000ml干燥三口瓶中，冷却至-75～-70℃，控温-75～-55℃滴加n-buli(2.5m的正己烷溶液，92ml，0.23mol)，滴毕，搅拌冷却至-75～-70℃，控温-75～-65℃滴加2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(式c，75g，0.2mol)的150ml的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续控温搅拌1h，滴加1m的盐酸溶液(250ml)猝灭反应，再用饱和碳酸钠溶液调ph 7-8，加入甲基叔丁基醚萃取两次(每次300ml)，合并有机相，用纯化水300ml洗涤，有机相用无水mgso4干燥，过滤，有机相回流3-4h后，减压浓缩至干，残余物加入正己烷析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇-正己烷(100ml/300ml)重结晶得到式e化合物(66.4g，收率75％，纯度98.8％)，ms m/z 444.1(m+1)，1h nmr(300mhz d6-dmso)：5.14(d，2h)，5.70(s，1h)，6.91–6.95(m，1h)，7.21(d，1h)，7.23–7.25(d，2h)，7.23-7.29(m，1h)，7.30(d，1h)，7.53(d，1h)，7.83(d，2h)，8.20–8.22(m，1h)，8.90(d，1h)。

39、实施例6:1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-乙酮(式e化合物)的合成法2

40、

41、氩气氛围下，将四氢呋喃(50ml、厂家为巴斯夫)和2,4-二氟碘苯(式d-ii,26.4g，0.11mol)至500ml干燥三口瓶中，冷却至-75～-70℃，控温-75～-55℃滴加n-buli(2.5m的正己烷溶液，44ml，0.11mol)，滴毕，搅拌冷却至-75～-70℃，控温-75～-65℃滴加2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(式c，37.5g，0.1mol)的80ml的四氢呋喃溶液，滴加完毕继续控温搅拌0.5h，滴加1m的盐酸溶液(125ml)猝灭反应，再用饱和碳酸钠溶液调ph 7-8，加入甲基叔丁基醚萃取两次(每次150ml)，合并有机相，用纯化水150ml洗涤，有机相用无水mgso4干燥，过滤，有机相回流3h后，减压浓缩至干，残余物加入正己烷析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇-正己烷(50ml/150ml)重结晶得到式e化合物(35.9g，收率81％，纯度99.1％)，ms m/z 444.1(m+1)。

42、实施例7:1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-乙酮(式e化合物)的合成法3

43、

44、氩气氛围下，将四氢呋喃(50ml、厂家为巴斯夫)和2,4-二氟氯苯(式d-ii,26.4g，0.13mol)至200ml干燥三口瓶中，冷却至-75～-70℃，控温-75～-55℃滴加n-buli(2.5m的正己烷溶液，23ml，57.5mmol)，滴毕，搅拌冷却至-75～-70℃，控温-75～-65℃滴加2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(式c，18.8g，50mmol)的40ml的四氢呋喃溶液，滴加完毕继续控温搅拌1h，滴加1m的盐酸溶液(70ml)猝灭反应，再用饱和碳酸钠溶液调ph 7-8，加入甲基叔丁基醚萃取两次(每次80ml)，合并有机相，用纯化水80ml洗涤，有机相用无水mgso4干燥，过滤，有机相回流3h后，减压浓缩至干，残余物加入正己烷析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇-正己烷(30ml/70ml)重结晶得到式e化合物(16.0g，收率72％，纯度97.5％)，ms m/z 444.1(m+1)。

45、实施例8:奥特康唑的合成法1

46、

47、氩气氛围下，将1-(2-溴乙基)-1h-四唑(式f-i,17.7g，0.1mol)和四氢呋喃90ml加入至500ml干燥的三口瓶中，冷却至-35℃，控温-35～-15℃滴加1.3m异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液(110ml，0.12mol)。加毕，继续控温-25℃～-15℃搅拌反应1h。冷却至-25℃，控温-25～-15℃滴加1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-乙酮(式e，44.3g，0.1mol)和(r)-1,1'-联二萘酚(2.9g，10mmol)的四氢呋喃(150ml)混合溶液，加毕，控温-25℃～-15℃反应1h，停止反应，向反应液中加入10％柠檬酸水溶液(200ml)，用饱和碳酸钠溶液调ph至7-8，加入乙酸乙酯萃取三次(每次250ml)，合并有机相，再用饱和食盐水300ml洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物加入正己烷200ml搅拌分散，过滤，滤饼用无水乙醇200ml重结晶得到标题产物奥特康唑纯品(41.1g，收率78％，化学纯度98.6％，ee值98.2％)，ms m/z 528.1(m+1)，1hnmr(300mhz d6-dmso)：4.86(q，2h)，5.11(d，2h)，5.68(s，1h)，6.93–6.89(m，1h)，7.19(d，1h)，7.23–7.21(d，2h)，7.27–7.21(m，1h)，7.29(d，1h)，7.52(d，1h)，7.80(d，2h)，8.22–8.20(m，1h)，8.93(d，1h)，9.15(s，1h)。

48、实施例9:奥特康唑的合成法2

49、

50、氩气氛围下，将1-(2-碘乙基)-1h-四唑(式f-ii，11.2g，50mmol)和四氢呋喃90ml加入至250ml干燥的三口瓶中，冷却至-35℃，控温-35～-15℃滴加1.3m异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液(55ml，60mmmol)。加毕，继续控温-25℃～-15℃搅拌反应0.5h。冷却至-25℃，控温-25～-15℃滴加1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-乙酮(式e，22.2g，50mmol)和(r)-1,1'-联二萘酚(1.5g，5mmol)的四氢呋喃(80ml)混合溶液，加毕，控温-25℃～-15℃反应0.5h，停止反应，向反应液中加入10％柠檬酸水溶液(100ml)，用饱和碳酸钠溶液调ph至7-8，加入乙酸乙酯萃取三次(每次120ml)，合并有机相，再用饱和食盐水150ml洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物加入正己烷100ml搅拌分散，过滤，滤饼用无水乙醇100ml重结晶得到标题产物奥特康唑纯品(21.1g，收率80％，化学纯度99.1％，ee值98.5％)，ms m/z 528.1(m+1)。

51、实施例10:奥特康唑的合成法3

52、

53、氩气氛围下，将1-(2-氯乙基)-1h-四唑(式f-iii，29.1g，0.22mol)和四氢呋喃180ml加入至1l干燥的三口瓶中，冷却至-35℃，控温-35～-15℃滴加1.3m异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液(138ml，0.26mol)。加毕，继续控温-25℃～-15℃搅拌反应1.5h。冷却至-25℃，控温-25～-15℃滴加1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-2-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-乙酮(式e，88.6g，0.2mol)和(r)-1,1'-联二萘酚(5.8g，20mmol)的四氢呋喃(300ml)混合溶液，加毕，控温-25℃～-15℃反应1.5h，停止反应，向反应液中加入10％柠檬酸水溶液(400ml)，用饱和碳酸钠溶液调ph至7-8，用乙酸乙酯萃取三次(每次500ml)，合并有机相，再用饱和食盐水600ml洗涤有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物加入正己烷400ml搅拌分散，过滤，滤饼用无水乙醇300ml重结晶两次得到标题产物奥特康唑纯品(71.7g，收率68％，化学纯度97.6％，ee值97.2％)，ms m/z528.1(m+1)。

54、本发明实施例1-10与对比例所提供的奥特康唑的合成方法相比较，路线更短，收率更高，减少了对生产操作人员的健康损害，环境更加友好。

55、以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。