二芳基硫脲类化合物及其应用

本发明属药物化学领域，是有关于一种二芳基硫脲类化合物及其应用，特别是有关于一种二芳基硫脲类化合物或其药学上可接受的盐及其在细菌ii型脂肪酸合成途径脱氢异构酶fabx抑制剂中的应用及其在抗幽门螺杆菌药物中的用途。

背景技术：

1、幽门螺杆菌(helicobacter pylori,hp)是一种能抵抗胃部极端酸性环境，寄生于胃黏膜组织中，从而引起感染的革兰氏阴性微需氧菌。hp具有很高的流行率，据统计其全球感染率超过50％。此病原体主要能引起胃炎和消化性溃疡等消化道疾病，并被认为与胃黏膜相关淋巴样组织(malt)淋巴瘤和胃癌等疾病密切相关。据统计每年有近750,000例死亡归因于胃癌，因此胃癌在与癌症相关死亡的病因中位列第三。在全球范围内，超过6％的癌症病例和约九成的非贲门胃癌病例是由hp感染所致(ferlay j et al.,2015；o'connor aet al.,2017；plummer m et al.,2015)。因此hp早已于1994年被国际癌症研究机构列入ⅰ类致癌物名单中。correa提出了胃黏膜从非萎缩性胃炎发展到胃癌的级联模式，而目前大家普遍认为这一过程是由hp引发和促进的，因此尽早进行hp根除治疗可以降低胃癌发生风险(correa p et al.,2004)。此外，hp还是某些非胃肠道疾病如缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、维生素b12缺乏症等致病因素。

2、目前针对hp感染经典的治疗方案是联合使用抗生素(如克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星)、抗胃酸分泌药如质子泵抑制剂(ppi)以及胃黏膜保护剂如胶体铋剂，根据药物的不同组合类型和使用方法可划分为三联疗法、四联疗法、基于左氧氟沙星的三联疗法和序贯疗法(为患者提供一种疗法，然后再进行另一种疗法)等。然而，近年来受抗生素耐药性影响，抗hp现有疗法的功效已明显下降。据统计在全球范围内，克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星和甲硝唑的耐药性水平分别高达50％、30％、20％和95％，并且还在逐年上升(flores-trevino s et al.,2018)。克拉霉素耐药的hp在2017年who公布的超级耐药菌清单中被列在了高优先类别中。在这种严峻形势下，迫切需要临床医生和科学家们尽快开发出新的治疗策略和新型药物，以应对耐药细菌的感染。

3、目前临床所使用的广谱抗生素作用机制主要包括破坏细菌细胞壁完整性，靶向细菌核酸合成、复制、转录和翻译过程，其使用过程中对宿主微生物组具有不加选择的抗菌作用，从而破环宿主微生物群平衡，因此容易引起腹泻等副作用。为应对这一问题，有必要开发窄谱型抗生素，而这有赖于新型抗菌靶标的开发。

4、理想的抗幽门螺杆菌靶标是hp独有的蛋白，而在宿主及定居在宿主的肠道菌群中不存在其同源物，以使毒性风险降到最低。已知脂肪酸合成是所有生命体必不可少的生命活动，由脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,fas)催化进行。fas可分为i型和ii型，存在于哺乳动物中的i型fas是一个含有7个催化相关结构域的多功能酶(asturias fj et al.,2005；maier t etal.,2006；maier t et al.,2008)，而存在于细菌中的ⅱ型fas则由一系列独立有序的单功能酶组成，酰基载体蛋白(acyl carrier protein,acp)携带待合成的脂肪酸链穿梭其中(lu yj et al.,2004；rock co et al.,2002)。这一差异使得ii型fas被认为是潜在的抗菌药靶，在新型抗生素发现工作中具有巨大的开发前景。

5、不饱和脂肪酸(unsaturated fatty acids,ufa)是维持细菌膜磷脂平衡和调节膜流动性的重要成分。细菌的ufa来自3-羟基癸酰acp中间体生物合成的一个分支途径，依靠特殊的3-羟酰脱水酶faba/z(cronan je et al.,2009；white sw et al.,2005)。然而幽门螺杆菌的基因组中缺乏可识别的faba同源序列，作为替代，2016年毕洪凯等发现幽门螺杆菌可以表达一种分子量约40kda的黄素蛋白fabx，该蛋白同时具有脱氢酶和异构酶活性，以非常规方式完成c10阶段的脂肪酸合成循环，即催化c10:0-acp脱氢后再异构化(bi h,etal.,2016)。hpfabx对于幽门螺杆菌的生长是必需的。salama等人在幽门螺杆菌基因组中定位了约5300个转座子的插入，但并未发现有转座子插入到hp0773(fabx)基因中(salama nret al.,2004)。另外对175多种幽门螺杆菌菌株基因组数据进行分析，可以认为fabx基因在幽门螺杆菌基因组中严格保守(didelot x et al.,2013；gressmann h et al.,2005；kawai m et al.,2011；mcclain ms et al.,2009)。hpfabx是一种敲除致死型脱氢酶，且生物信息学研究还表明，fabx同源物(同一性高于50％)在7个门的31个属的1650个物种中编码，而大多数这些细菌生活在厌氧条件下，很少与人类健康的肠道菌群相关联(zhou j etal.,2021)。基于以上，有理由认为fabx是一种潜在的特异性抗幽门螺杆菌药物靶点。然而关于此靶点的抑制剂的开发目前仍为空白，因此有必要进行其抑制剂的开发工作，为进一步探究hpfabx的生物学功能和实现对hpfabx的化学干预提供小分子工具，也为开发靶向hp脂肪酸生物合成途径的药物提供参考。

技术实现思路

1、基于现有技术的基础，本发明提供二芳基硫脲类化合物及其药物用途，具体涉及二芳基硫脲化合物或其药学上可接受的盐及其在制备fabx抑制剂中的应用以及在制备治疗抗幽门螺杆菌感染药物中的应用。

2、本发明的第一个目的在于，提供一种二芳基硫脲类化合物，其包括对hpfabx有抑制活性的ii型脂肪酸合成脱氢异构酶抑制剂。

3、本发明的第二个目的在于，提供一种包括二芳基硫脲类化合物及其衍生物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。

4、本发明的第三个目的在于，提供一种包括二芳基硫脲类化合物及其衍生物、或其药学上可接受的盐的药物组合物的应用。

5、为了实现上述目的，本发明提供了一种二芳基硫脲类化合物，或其药学上可接受的盐或其衍生物，其结构如式(i)所示：

6、

7、其中，

8、r1为氢；

9、r2为氢、羟基或3个碳以内的烷氧基，其中烷氧基优选och3；

10、r3为硝基或卤素，其中卤素优选cl；

11、r4为氢；

12、r5为氢或卤素，其中卤素优选cl；

13、r6选自经取代的或未经取代的苯基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基，其中经取代的上述基团的取代基选自硝基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氰基、炔基、苄氧基、酰胺基、甲磺酰基、酯基、苯硫基中的1～3个。

14、在本发明的一优选实施例中，所述化合物由以下化合物中的任何一个表示：

15、

16、在本发明的一优选实施例中，所述药学上可接受的盐选自于盐酸盐、溴氢酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、铵盐或氨基酸盐所组成的群组中。

17、在本发明的一优选实施例中，所述化合物含有碱性基团，可与酸合成为盐，以形成衍生物的盐，包括有机酸盐如乙酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟醋酸盐、三氟甲磺酸盐等；无机酸盐如氢卤酸(氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸)盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；或与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐，优选的盐为盐酸盐、溴氢酸盐。类似地，在本发明的一优选实施例中，所述化合物含有酸性基团，可与碱合成为盐，以形成衍生物的盐，包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐或与氨基酸如赖氨酸、精氨酸、组氨酸等成盐，优选的盐为钠盐和钾盐。

18、为了实现本发明第二个目的，本发明提供了一种药物组合物，包含至少一种治疗有效量的式(i)所示二芳基硫脲类化合物、或其药学上可接受的盐。

19、本发明的药物组合物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，在不同实施例中，药物组合物中还包括香味剂、甜味剂等。

20、在本发明的一优选实施例中，本发明的药物组合物可以制备成任何形式，例如颗粒剂、粉剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、药丸、糖浆、滴剂、溶液、混悬剂和乳剂，或者活性成分的缓释制剂，其中胶囊剂包括硬的或软的明胶胶囊剂，并且颗粒剂和粉剂可以是非泡腾或泡腾形式。

21、在本发明的一优选实施例中，本发明的药物组合物可以根据一般方法来通过各种途径给药或施用，包括口服、静脉内、动脉内、腹腔内、胸腔内、透皮、鼻腔、吸入、直肠、眼部和皮下导入。

22、为了实现本发明第三个目的，本发明提供了一种如上所述的二芳基硫脲类化合物及其衍生物、或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体或赋形剂组成的药物组合物在制备细菌ii型脂肪酸合成脱氢异构酶fabx小分子抑制剂中的应用。

23、为了实现上述目的，本发明提供了一种包含如上所述的二芳基硫脲类化合物、或其药学上可接受的盐或其衍生物及其药学上可接受的载体或赋形剂组成的药物组合物在制备细菌ii型脂肪酸合成脱氢异构酶fabx小分子抑制剂中的应用。

24、为了实现上述目的，本发明提供了一种包含如上所述的二芳基硫脲类化合物、或其药学上可接受的盐或其衍生物用于制备在细菌ii型脂肪酸合成途径脱氢异构酶fabx抑制剂中的应用及其在抗幽门螺杆菌药物中的应用。

25、为了实现上述目的，本发明提供了一种包含如上所述的二芳基硫脲类化合物、或其药学上可接受的盐或其衍生物及其药学上可接受的载体或赋形剂组成的药物组合物在制备治疗幽门螺杆菌感染所引起疾病的药物中的应用。

26、在本发明的一优选实施例中，所述由幽门螺杆菌感染所引起的疾病包括消化性溃疡、胃炎、胃粘膜相关淋巴样组织(malt)淋巴瘤和胃癌。

27、本发明的有益效果在于，本发明提供的二芳基硫脲类化合物及其衍生物是一类结构新颖的幽门螺杆菌ii型脂肪酸合成脱氢异构酶抑制剂，对fabx具有一定的抑制活性，结构稳定且不含有潜在的毒性基团，潜在的毒副作用小，可进一步制成为治疗幽门螺杆菌感染的相关疾病的药物。