本发明涉及有机化合物合成,特别是涉及一种芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法。
背景技术:
1、1,3,4-噁二唑是一种被广泛应用的五元杂环分子,由于噁二唑环的水解性和代谢稳定性增强,具有较好的药代动力学性质,1,3,4-噁二唑被用于合成各种药物分子,比如抑制艾滋病毒的雷特格伟(raltegravir),抗逆转录病毒药物艾生特(isentress),抗高血压药物奈沙地尔(nesapidil),抗生素呋喃咪唑(furamizole)及用于治疗肥胖和糖尿病的dgat-1抑制剂azd 3988等。此外,芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物也可以用于电致发光,制备oled材料等。
2、目前构筑1,3,4-噁二唑杂环的通用方法主要采用酰肼与羧酸、醛酮、氨基脲、硫脲或二硫化碳等含羰基化合物脱水关环得到含相应官能团的取代1,3,4-噁二唑杂环。例如,目前已报道一种通过取代的甲酰肼和取代的α-羰基羧酸在石墨-铂电极通电作用下合成的2,5-不对称二取代的1,3,4-噁二唑衍生物;或利用2,4-二氯苯甲酸为起始物先合成2,4-二氯苯甲酰肼再与二硫化碳反应合成芳基取代的1,3,4-噁二唑硫醚类化合物。此外,还报道了通过苯甲醛与预制的重氮三价碘试剂光照条件下合成芳基取代的1,3,4-噁二唑脂类化合物。鲜有报道直接通过1,3,4-噁二唑杂环原位取代合成芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的方案。
3、目前已知的直接通过1,3,4-噁二唑杂环原位取代合成芳基1,3,4-噁二唑衍生物的方案如下:利用1,3,4-噁二唑杂环通过tmp2zn·2licl试剂做成噁二唑杂环的zn络合物,然后和芳基碘代物偶联合成芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物,其中偶联反应用钯和膦配体作催化剂,由于钯属于贵金属,且膦配体也比较昂贵,导致该反应生产成本很高。另外,tmp2zn·2licl试剂高度易燃,反应较为危险,难以实现放大化生产。
技术实现思路
1、基于此,本发明提供了一种原料易得、反应条件温和、原子利用率高、产品收率高、且成本低,适用于工业化方法生产的芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法。
2、技术方案如下:
3、一种芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法,包括如下步骤:
4、在含mn催化剂和蓝光条件下,将1,3,4-噁二唑衍生物与芳基取代的四氟硼酸重氮盐进行偶联反应;
5、所述含mn催化剂选自mn2(co)10、cpmn(co)3和mn(co)5br中的一种或多种。
6、在其中一个实施例中,所述1,3,4-噁二唑衍生物具有如下式(i)所示的结构:
7、
8、各r1分别独立选自烷基、或被r取代或未取代的芳基;
9、r选自0至2中的任一整数;
10、各r分别独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、烷基、烷氧基或卤代烷基。
11、在其中一个实施例中,各r1分别独立选自c1~c10烷基、或被r取代或未取代的环原子数为6至30的芳基。
12、在其中一个实施例中,各r分别独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、c1~c20直链烷基、c3~c20支链烷基、c3~c20环烷基、c1~c20直链烷氧基、c3~c20支链烷氧基、c3~c20环烷氧基、卤代c1~c20直链烷基、卤代c3~c20支链烷基、卤代c3~c20环烷基。
13、在其中一个实施例中,所述芳基取代的四氟硼酸重氮盐具有如下式(ii)所示的结构:
14、
15、各r2分别独立选自烷基、烷氧基、氟代烷基或卤素;
16、m选自0至5中的任一整数。
17、在其中一个实施例中,所述r2与重氮基团呈邻位或对位取代。
18、在其中一个实施例中,各r2分别独立选自c1~c10烷基、c1~c10烷氧基、c1~c10氟代烷基或卤素。
19、在其中一个实施例中,所述1,3,4-噁二唑衍生物与芳基取代的四氟硼酸重氮盐的摩尔比为1:(1~2.5)。
20、在其中一个实施例中,所述含mn催化剂与1,3,4-噁二唑衍生物的摩尔比为(1~10):100。
21、在其中一个实施例中,所述偶联反应的温度为5℃~40℃,时间为0.5h~10h。
22、在其中一个实施例中,所述偶联反应所采用的溶剂为二甲基亚砜和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合。
23、在其中一个实施例中,所述芳基取代的四氟硼酸重氮盐的制备方法包括如下步骤:
24、将伯氨取代的芳基衍生物与四氟硼酸水溶液于溶剂中混合反应生成四氟硼酸盐;
25、将所述四氟硼酸盐与亚硝酸类化合物发生重氮化反应,加入沉淀剂析出芳基取代的四氟硼酸重氮盐。
26、在其中一个实施例中,所述溶剂为醇类溶剂。
27、在其中一个实施例中,所述亚硝酸类化合物为亚硝酸叔丁酯。
28、在其中一个实施例中,所述沉淀剂为甲叔醚。
29、在其中一个实施例中,所述重氮化反应的温度为0℃±5℃,时间为0.5h~2h。
30、本发明至少具有如下有益效果:
31、本发明采用含锰化合物作为催化剂,在蓝光作用下,能够有效催化1,3,4-噁二唑衍生物与芳基取代的四氟硼酸重氮盐进行偶联反应,制备得到芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物,反应条件温和、原子利用率高、产品收率高。另外,还具有如下优点:
32、(1)该反应采用的含mn催化剂廉价易得,规避了成本高的贵金属钯和膦配体催化剂,且芳基四氟硼酸重氮盐易制备且稳定,大大降低合成成本;
33、(2)直接通过1,3,4-噁二唑杂环原位取代合成芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物,步骤少,生产效率高;
34、(3)反应条件温和,操作安全,对环境友好,工艺简单易行,适合放大化生产。
1.一种芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述的芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法,其特征在于,所述1,3,4-噁二唑衍生物具有如下式(i)所示的结构:
3.根据权利要求2所述的芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法,其特征在于,各r1分别独立选自c1~c10烷基、或被r取代或未取代的环原子数为6至30的芳基。
4.根据权利要求2所述的芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法,其特征在于,各r分别独立选自卤素、氰基、氨基、羟基、c1~c20直链烷基、c3~c20支链烷基、c3~c20环烷基、c1~c20直链烷氧基、c3~c20支链烷氧基、c3~c20环烷氧基、卤代c1~c20直链烷基、卤代c3~c20支链烷基、卤代c3~c20环烷基。
5.根据权利要求1所述的芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法,其特征在于,所述芳基取代的四氟硼酸重氮盐具有如下式(ii)所示的结构:
6.根据权利要求5所述的芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法,其特征在于,所述r2与重氮基团呈邻位或对位取代;和/或
7.根据权利要求1至6任一项所述的芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法,其特征在于,所述1,3,4-噁二唑衍生物与芳基取代的四氟硼酸重氮盐的摩尔比为1:(1~2.5);和/或
8.根据权利要求1至6任一项所述的芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法,其特征在于,所述偶联反应所采用的溶剂为二甲基亚砜和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合。
9.根据权利要求1至6任一项所述的芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法,其特征在于,所述芳基取代的四氟硼酸重氮盐的制备方法包括如下步骤:
10.根据权利要求9所述的芳基取代的1,3,4-噁二唑衍生物的合成方法,其特征在于,所述溶剂为醇类溶剂;和/或