吡咯烷衍生物、药物组合物及其在医药上的应用的制作方法

本发明涉及一种吡咯烷衍生物、药物组合物及其在医药上的应用。

背景技术：

1、toll样受体(toll-like receptors，tlr)是一类分子模式识别受体，广泛分布于不同的组织中，监视识别不同的病原体相关分子模式(pamp)和损伤相关分子模式(dam p)，在先天免疫和获得性免疫中均扮演着重要的角色。

2、tlr属于i型跨膜蛋白，到目前为止已发现13个tlr家族成员，其中10个存在于人类中，tlr1、tlr2、tlr4、tlr5、tlr6、tlr10和tlr11位于细胞膜上，可以识别微生物的脂类、脂蛋白等物质；而tlr3、tlr7、tlr8和tlr9位于胞内囊泡结构(如溶酶体、内涵体和内质网等)，识别微生物的核酸。

3、tlr7和tlr8在序列和功能上最相似，大量研究表明，tlr7/8的激活可以引发i型干扰素应答及多种炎症反应，在自身免疫性障碍如系统性红斑狼疮(sle)的情况下，tlr7/8的异常持续激活导致疾病状态的恶化。因此，开发具有选择性和强效抑制活性化合物，通过拮抗tlr7/8抑制过度激活的免疫反应有望成为治疗自身免疫性疾病的新方法。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供新的吡咯烷衍生物或者立体异构体、其药物组合物以及其在制备自身免疫疾病药物中的应用。

2、本发明的一个或多个实施方式提供通式(i)所示的化合物，或者其所有的立体异构体：

3、

4、其中：

5、r1选自-conhr4；

6、r4选自

7、r2选自c1-6烷基，所述烷基任选地进一步被1个或多个卤素取代

8、r3选自

9、进一步地，r2可以选自cf3。

10、本发明的一个或多个实施方式提供通式(i)所示的化合物，或者其立体异构体，所述化合物为以下结构之一：

11、

12、

13、本发明的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包括：

14、通式(i)所示的化合物或者其立体异构体；

15、任选的一种或者多种其他活性成分；以及

16、药学上可接受的载体和/或赋形剂。

17、本发明的一个或多个实施方式还提供通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、上述药物组合物在制备自身免疫疾病药物中的用途。

18、本发明的一个或多个实施方式还提供一种用于制备通式(i)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述中间体选自：

19、

20、除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

21、本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

22、“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。

23、“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

24、“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

25、“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

26、“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

27、“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

28、“共晶”是指活性药物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中api和ccf的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

29、“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

30、“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。

技术特征：

1.通式(i)所示的化合物，或者其所有的立体异构体，溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：

2.根据权利要求1所述的式(i)所示的化合物，或者其所有的立体异构体，溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：

3.根据权利要求1或2所述的化合物，或者其所有的立体异构体，所述化合物为以下结构之一：

4.一种药物组合物，所述药物组合物包括：

5.权利要求1-3任一项所述的化合物或者其立体异构体、权利要求4所述的药物组合物在制备自身免疫疾病药物中的用途。

6.一种制备通式(i)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述中间体选自：

技术总结
本发明涉及一种吡咯烷衍生物及其在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I)所示的吡咯烷衍生物、或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物以及本申请的化合物或组合物在制备自身免疫疾病药物中的用途。

技术研发人员：袁永海,魏用刚,孙毅
受保护的技术使用者：成都百裕制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15