2-甲基烟碱的制备方法与流程

本发明涉及一种烟碱制备，具体涉及一种2-甲基烟碱的制备方法。

背景技术：

1、神经退行性疾病是对人类健康的重大威胁之一，随着对这类疾病研究的不断深入，有学者认为神经原中的烟碱乙酰胆碱受体(nachr)是药物治疗的重要靶点(neuropharmacology.1995,34,563)。许多研究已证实天然生物碱烟碱对于帕金森症、alzheimer症和tourette症均有一定的缓解和治疗作用，然而由于其本身对心血管系统和消化系统具有毒副作用，大大限制了它的临床应用(chemeng.news.2000,78,23-26)。

2、现有文献(j.med.chem.1997,40,4169；j.pharm.exp.ther.2000,292,461)通过系统研究总结了nachr配体的构效关系，早在二十世纪末就有学者已经发现了一些新型的烟碱类似物，并用于临床治疗帕金森症(j.org.chem.1999，64，5299)。

3、ferretti和hong xing等(bioorganic&medicinal chemistry letters 13(2003)733-735；mol pharmacol 98:168-180,august 2020)总结报道了甲基化烟碱与nachr的关系，2-甲基烟碱与其他六种碳甲基化烟碱相比，2-甲基化烟碱与nachr产生了独特的变化，而其他六种碳甲基化烟碱的激动剂特性相对于烟碱有所降低。2-甲基烟碱对烟碱a7受体的反应表现出优越的激动剂特性，和烟碱a4β2受体一样活跃。与烟碱相比，人类受体的nachr效价和平衡结合亲和力提高了约7倍。在a4β2受体上，2-甲基烟碱的效果评价与烟碱没有差异。在a4β2受体上的结合亲和力略有增加。

4、然而，多年来对2-甲基烟碱合成的研究并没有达到理想的结果，至今仍没有实现工业生产和应用。现有技术(journal of organic chemistry,vol.48,#25p.4899-4904)中以甲基锂为甲基源与烟碱进行反应，合成2-甲基烟碱，工艺路线如下所示：

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6、但该反应条件苛刻，且合成产物的甲基取代位置不固定，难以分离得到高纯度的2-甲基烟碱，实际生产价值不高。

7、另一篇研究(tetrahedron letters，vol.22，#33p.3151-3154)中使用叔丁基过氧化氢为甲基源，同样可获得不同位点取代的甲基烟碱，但是仍然存在分离和选择性问题：

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9、因此，为了进一步实现2-甲基烟碱的临床价值，开发一种能减少副产物和提高2-甲基烟碱产率的合成路径的是十分必要的。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种稳定的2-甲基烟碱的制备方法，解决现有技术以甲基锂或叔丁基过氧化氢为甲基源与烟碱反应，所存在的反应条件苛刻，且合成产物的甲基取代位置不固定，难以分离得到高纯度的2-甲基烟碱，实际生产价值不高的技术问题。

2、为解决上述技术问题，本发明提供的一种2-甲基烟碱的制备方法，所得产物取代位点确定，产率高，操作简单，具体通过以下技术方案实现：

3、s1：2-甲基烟酸甲酯和溶于有机溶剂的n-甲基吡咯烷酮在碱性条件下发生酯缩合反应，然后减压浓缩除去溶剂，得到中间体1；

4、s2：中间体1在酸性条件下加热，经过开环反应，得到中间体2；

5、s3：中间体2经过还原胺化闭环反应，再蒸馏纯化，得到2-甲基烟碱；

6、所述的制备方法的合成路线如下所示：

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8、优选的，步骤s1的具体操作如下：

9、先将n-甲基吡咯烷酮溶于有机溶剂中，在氮气氛围下降温至-10℃～5℃，加入碱反应15～90min，再加入2-甲基烟酸甲酯，升温至100～120℃回流，反应3～6h，通过tlc检测确定酯缩合反应终点，减压浓缩除去溶剂，得到中间体1。

10、优选的，步骤s1中，n-甲基吡咯烷酮与碱的物质的量之比为1:(1～2)；n-甲基吡咯烷酮与2-甲基烟酸甲酯的物质的量之比为(1.2～3):1；2-甲基烟酸甲酯与有机溶剂的质量-体积比为1g:(5～10)ml。

11、优选的，有机溶剂选自甲苯(toluene)、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙腈(acn)、1，4-二氧六环(1，4-dioxane)中的任意一种。

12、优选的，碱选自60％的氢化钠(nah)、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的任意一种。

13、优选的，步骤s2的具体操作如下：

14、将中间体1加入稀盐酸至无气泡产生，再加入5～10倍体积的浓盐酸，加热至80℃～120℃回流，反应4～6h，通过tlc或lc-ms检测，确定中间体1完全反应后，然后降温至室温，加水和乙酸乙酯萃取后，舍弃有机相，收集水相，将水相在冰浴条件下加入碱溶液调节ph至9～12，用乙酸乙酯萃取后收集有机相浓缩干燥，得到中间体2。

15、优选的，稀盐酸浓度为1mol/l；所述的浓盐酸浓度为12mol/l；所述的碱溶液浓度为2mol/l。

16、优选的，步骤s3的具体操作如下：

17、中间体2溶于四氢呋喃(thf)中，再加入冰醋酸，在25℃～30℃下反应1～1.5h，闭环生成亚胺，然后降温至-5℃～0℃，分批加入还原剂，反应6-8h后得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到2-甲基烟碱。

18、优选的，中间体2与四氢呋喃的质量-体积比为1g:(5～10)ml；中间体2与冰醋酸(催化量)的物质的量比为1:(0.1～0.5)；中间体2与还原剂的物质的量比为1:(1.1～1.5)。

19、优选的，还原剂选自硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的任意一种。

20、本发明以2-甲基烟酸甲酯为原料，通过与n-甲基吡咯烷酮的一系列反应改变3取代位的官能团结构，通过纯化可得到纯度高达98％的2-甲基烟碱，同时还可以有效监测和控制反应过程，提高生产效率，降低成本。相比现有技术中以烟碱为原料的反应产物，本发明的终产物取代位点确定，有效避免了分离难和选择性差的问题，且本发明合成路径的副产物少，产率高，条件可控，操作简单，适于工业放大生产，具有临床应用前景。

技术特征：

1.一种2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤s1的具体操作如下：

3.如权利要求2所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤s1中，n-甲基吡咯烷酮与碱的物质的量之比为1:(1～2)；n-甲基吡咯烷酮与2-甲基烟酸甲酯的物质的量之比为(1.2～3):1；2-甲基烟酸甲酯与有机溶剂的质量-体积比为1g:(5～10)ml。

4.如权利要求3所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、n，n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环中的任意一种。

5.如权利要求4所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的碱选自60％的氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的任意一种。

6.如权利要求1所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤s2的具体操作如下：

7.如权利要求6所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的稀盐酸浓度为1mol/l；所述的浓盐酸浓度为12mol/l；所述的碱溶液浓度为2mol/l。

8.如权利要求1所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤s3的具体操作如下：

9.如权利要求8所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，中间体2与四氢呋喃的质量-体积比为1g:(5～10)ml；中间体2与冰醋酸的物质的量比为1:(0.1～0.5)；中间体2与还原剂的物质的量比为1:(1.1～1.5)。

10.根据权利要求9所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的还原剂选自硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的任意一种。

技术总结
本发明公开了一种2‑甲基烟碱的制备方法，涉及烟碱制备技术领域。所述的2‑甲基烟碱的制备方法包括以下步骤：S1：2‑甲基烟酸甲酯和溶于有机溶剂的N‑甲基吡咯烷酮在碱性条件下发生酯缩合反应，然后减压浓缩除去溶剂，得到中间体1；S2：中间体1在酸性条件下加热，经过开环反应，得到中间体2；S3：中间体2经过还原胺化闭环反应，再蒸馏纯化，得到2‑甲基烟碱。本发明提供了一种稳定的2‑甲基烟碱的合成方法，所得产物取代位点确定，产率高，操作简单，适于工业放大生产。

技术研发人员：胡佳伟,王超,王华文,况利平,赵波洋,赵贯云
受保护的技术使用者：深圳市吉迩科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14