壬二酸液体盐及其制备方法与应用

本发明属于皮肤外用药或化妆品，具体涉及壬二酸液体盐及其制备方法与应用。

背景技术：

1、壬二酸为9个碳的直链二元酸，别名杜鹃花酸。壬二酸为无色或淡黄色晶体或粉末，熔点98-103℃，微溶于冷水，溶于热水、乙醚，易溶于乙醇。壬二酸能直接抑制黑素细胞、抑制和杀灭细菌，具有抗炎、抑制细胞增殖等药理作用。因此，壬二酸在治疗痤疮、黄褐斑、酒糟鼻、色素过度沉着等方面得到了广泛应用。但用于这里外用产品时，壬二酸所需剂量较高，而壬二酸的溶解度很低，这极大地限制了其应用。

2、目前，壬二酸临床上使用的剂型有乳膏、软膏和凝胶等，如乳膏、乳膏、凝胶、凝胶等。制剂中壬二酸浓度一般为10-20％，但壬二酸水中溶解度约为0.24g/100g，即使采用乳膏基质或在凝胶基质中加入大量表面活性剂，也不能实现对制剂中壬二酸的完全溶解，不仅造成砂砾感或引起破乳，而且降低了壬二酸的生物利用度。另外，过量使用油性辅料导致产品油感厚重，大量表面活性剂的使用带来较大副作用。因此，增加壬二酸的溶解度对于改善相关制剂/化妆品的疗效、配伍和产品稳定性至关重要。

3、例如，中国专利公告号cn108553411b公开了一种壬二酸凝胶及其制备方法，通过1，3-丙二醇增加壬二酸的溶解度。虽然能够使壬二酸完全溶解在制剂中，但1，3-丙二醇的用量高达60-74％。1，3-丙二醇是吸湿性的黏稠液体，易过敏人群接触1，3-丙二醇后可能会刺激局部皮肤引起皮肤过敏，出现红斑或瘙痒等不适，还有可能导致局部灼热疼痛等副作用。又如，中国专利公开号cn112220741a公开了一种壬二酸浓度达20％的透明凝胶剂。该法通过卡必醇作为溶剂增加壬二酸在制剂中溶解度，但其用量高达40-70％，且需联合10％-30％的1，3-丙二醇，同样易于造成皮肤刺激性及过敏等不良反应。中国专利公开号cn111956637a公开了一种壬二酸祛痘软膏及其制备方法，采用15％-25％的脂肪醇、50％-70％的多元醇以及2％-10％的乳化剂实现对壬二酸的增溶。很显然，这些醇类溶剂的大量使用，同样存在易导致皮肤刺激性等副作用的问题。中国专利公告号cn111249224b公开了一种壬二酸无油凝胶剂，通过1％-3％的紫胶树脂和10％-22％的1，3-丙二醇联用以增加壬二酸的溶解度。高浓度1，3-丙二醇对皮肤的刺激性及副作用不可忽视。紫胶树脂为两亲性嵌段共聚物，可以发挥出类似表面活性剂的增溶作用。但紫胶树脂为高分子聚合物，且粘性较大，可能阻碍壬二酸的经皮吸收，也会给皮肤带来厚重感和闷热/不透气等不适感。中国专利公告号cn111544381b公开了一种壬二酸皮肤局部给药组合物，通过微乳增加壬二酸的溶解度。微乳由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成，需要添加大量的表面活性剂和助表面活性剂才能形成微乳，易于引起皮肤刺激性。另外，微乳本身并不能穿过角质层，壬二酸需要从微乳滴中释放出来才能被吸收，微乳滴的增溶作用越强反而越可能阻碍壬二酸的释放和经皮吸收，致使其吸收利用率难以提高。中国专利公开号cn114767559a公开了一种壬二酸脂质体乳膏剂的制备方法，但其对壬二酸的增溶效果有限，各实施例中壬二酸的浓度均不超过5％，低浓度的壬二酸难以发挥其灭菌、抗炎的活性。中国专利公开号cn108143639a公开了一种壬二酸祛痘霜，采用羟丙基-β-环糊精增加壬二酸的溶解度。但制剂中壬二酸的含量最高为2％，不能达到与fda批准的药品相当的释放量。中国专利公开号cn112587446a公开了一种壬二酸组合物，采用β-环糊精增加壬二酸的溶解度。但制剂中壬二酸的含量最高为4％，同样不能达到与fda批准的药品相当的释放量。

4、很显然，传统的通过添加有机溶剂、纳米载体包载、环糊精包合等方式，对壬二酸的增溶能力有限，也无法兼顾壬二酸增溶和辅料刺激性的问题，难以充分发挥壬二酸的生理活性和治疗作用。

5、中国专利公告号cn112624918b公开了一种将壬二酸与有机碱制成共晶的方法，对壬二酸的表观溶解度有一定提升作用，但增溶效果仍然有限，优选的共晶仅能将壬二酸的溶解度提升至63.22g/l，仍低于各上市制剂对壬二酸浓度的要求。需要指出的是，共晶和盐有本质上的区别，前者通过非离子键和非共价键结合形成，后者是由金属或类金属基团取代部分或全部酸性氢而形成的离子或电价键(两个原子分享彼此的电子形成的键)的结晶化合物。因此，该专利虽然采用了壬二酸与有机碱的组合，共晶中未发生质子转移，壬二酸仍以游离形式存在，即使共晶溶解后，壬二酸也以游离形式存在，对于其增溶的作用有限。而若将壬二酸与有机碱成盐，壬二酸以离子态存在，将可进一步提高其溶解度。例如中国专利公开号cn110623949a公开了一种壬二酸单金属盐和莫诺苯宗的美白组合物及其制法，采用成盐的方法增加壬二酸的溶解度。但单金属盐的增溶能力有限，制剂中壬二酸的含量仍难以超过10％。又如中国专利公开号cn113248364a公开了一种壬二酸增溶方法，利用碱性物质(如茶碱、海胆碱、肉碱等)与壬二酸进行复配，增加其在水中的溶解度。与前述单金属盐类似，也是通过成盐增加壬二酸的溶解度，但具体的增溶能力并未在其说明书中披露。而最为重要的是，这些盐室温下为固体，应用于制剂处方，仍需加水溶解，无法改善壬二酸的配伍问题，严重限制了产品的制剂形式，这些盐的溶解度也限制了壬二酸在制剂中的含量和发挥其活性。

技术实现思路

1、(一)要解决的技术问题

2、鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种壬二酸液体盐及其制备方法，通过将壬二酸和特定的几种含氨基化合物形成液体盐，其典型特征为室温下为液体的盐，具有液体的性质，可直接涂布于皮肤，也可与水或其他溶剂稀释混溶制成制剂，能提高制剂中壬二酸的含量至有效浓度，可有效改善壬二酸的溶解度和配伍问题，并解决现有各类增溶剂所带来的皮肤刺激性等问题。

3、(二)技术方案

4、第一方面，本发明提供一种壬二酸液体盐，其是由壬二酸和含胺基化合物混合产生的室温下为液体的盐，所述含胺基化合物为含伯胺、仲胺或叔胺的化合物；所述含胺基化合物不含环状结构，碳原子数量不超过10个，且所述含胺基化合物不包含禁止使用或限制使用于化妆品或皮肤外用药的含胺基化合物，如胆碱、二乙醇胺等。

5、根据本发明的较佳实施例，其中，所述含胺基化合物含有羟基，羟基数量为1个或多个。优选地，所述含胺基化合物中羟基的数量≥3个。

6、根据本发明的较佳实施例，其中，所述含胺基化合物的碳原子数不超过7个。

7、根据本发明的较佳实施例，其中，

8、所述含胺基化合物为葡甲胺或氨丁三醇；或者

9、所述含胺基化合物为三乙醇胺与葡甲胺或氨丁三醇的组合；或者

10、所述含胺基化合物为氨丁三醇与葡甲胺的组合；或者

11、所述含胺基化合物三乙醇胺、葡甲胺和氨丁三醇的组合。

12、优选地，所述含胺基化合物为三乙醇胺与葡甲胺按照0.5-1:0.5-1的摩尔比组合，或三乙醇胺与氨丁三醇按照0.5-1:0.5-1的摩尔比组合，或氨丁三醇与葡甲胺按照0.5-1:0.5-1的摩尔比组合，或三乙醇胺、葡甲胺和氨丁三醇按照0.5-1:0.5-1：0.5-1的摩尔比组合。

13、根据本发明的较佳实施例，其中，所述壬二酸液体盐中，壬二酸与含胺基化合物的总摩尔比为2:1-1:2；更优选为1:1.5-1:2。

14、第二方面，本发明提供一种壬二酸液体盐的制备方法，其包括：将壬二酸和含胺基化合物溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，室温或加热搅拌均匀，去除溶剂即得所述壬二酸液体盐；其中，去除溶剂的方法为：先蒸发(如旋蒸)以除去大部分有机溶剂，残留溶剂(少量的有机溶剂和水)采用冷冻干燥或真空干燥进一步去除。

15、第三方面，本发明还涉及含有壬二酸的皮肤外用药或护肤品的制备方法，包括：先制得所述壬二酸液体盐，经无菌水稀释或不稀释后，加入保湿剂(如甘油)、治疗/美容活性物质、基质材料、或功能性添加剂制成皮肤外用药或护肤品；所述皮肤外用药或护肤品的产品形态为半固态或液态；制剂形式为分散液、乳液、软膏、凝胶、面膜、喷雾、以无纺布为吸附基材的片状物等医疗用品或护肤品。

16、所述功能添加剂包括防腐剂、防霉剂、乳化剂、起泡剂(用于皮肤清洁的产品)、防氧化剂、香味剂、ph调节剂等中的一种或几种，产品中也可不添加所述功能添加剂。

17、根据本发明的较佳实施例，所述皮肤外用药或护肤品中壬二酸液体盐的含量为0.1-80wt％；优选为2-40wt％。

18、第四方面，本发明还涉及所述壬二酸液体盐在制备皮肤外用药或护肤品中的应用。

19、优选地，所述皮肤外用药或护肤品为美白祛斑(包括黄褐斑、色素过度沉着)、祛痘、对抗痤疮或酒糟鼻的皮肤外用药或护肤品。

20、(三)有益效果

21、本发明提供了一种常温下为液态的壬二酸盐，可与水混溶，不仅能够显著提高壬二酸在水中溶解度，还改善了其配伍性，壬二酸盐可直接稀释或与软膏、凝胶等基质混合均匀即可完成制剂成型，能有效提高壬二酸在制剂中的绝对含量/浓度，以更好地发挥其治疗活性，降低制剂对增溶剂、乳化剂、表面活性剂、醇类溶剂、紫胶树脂等两亲性共聚物、油性辅料等的依赖性，解决了目前壬二酸制剂中壬二酸浓度难以提高至有效量、大量使用辅料引发的皮肤不适或过敏等副作用、室温下为固体以至于难以与其他组分配伍等技术问题。