具有抗肿瘤活性的EudistominY类共价衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及一类结构新颖的eudistomin y类共价衍生物及其制备方法，和其作为抗肿瘤药物的应用，属于医药。

背景技术：

1、三阴乳腺癌由于缺乏已知药物靶点，是乳腺癌中预后最差的一类肿瘤，容易转移，复发率高。针对三阴乳腺癌的创新性抗肿瘤药物的设计与研究，仍面临重大挑战，创新性的抗肿瘤药物发展，仍至关重要。

2、海洋来源的天然产物是新药开发的重要来源。eudistomin y类化合物，是一类β-咔啉类海洋生物碱，于2008年从eudistoma海鞘中分离和鉴定，是一类结构新颖的海洋生物碱。我们前期研究发现，eudistomin y类衍生物具有逆转肿瘤多药耐药活性(专利申请公布号cn113651815a)，同时也发现其衍生物具有较好的抗肿瘤活性(专利申请公布号cn111423438a)。但由于药物与潜在的靶点间缺乏强有力的作用，难以产生相对更强的效果。本发明期望通过可发生共价反应的修饰基团引入，构建eudistomin y类新型共价化合物，以获得对三阴乳腺癌具有较好抗肿瘤活性的新化合物。

技术实现思路

1、为了设计结构新颖，具有良好抗肿瘤活性，制备方便的eudistomin y类新型共价衍生物，并进一步提供一种治疗相应疾病或病症的药物及其组合物，本发明提供了一系列具有通式(i)结构特征的衍生物、其药学可接受的盐。这些化合物的抗肿瘤活性为首次发现，且化合物为首次合成。

2、本发明的第一个目的是，提供一种具有良好抗肿瘤活性的eudistomin y类共价衍生物。

3、为了实现本发明目的，本发明采用的技术方案是：

4、式(i)所示eudistomin y类共价衍生物及其医学上可接受的盐，

5、

6、其中，

7、r1代表甲基、乙基、正丁基、环丙基甲基、环己基甲基、(四氢吡喃-4-基)甲基或4-甲氧基苄基，r2代表2,3-环氧丙基或乙腈基；

8、进一步，优选r2为2,3-环氧丙基时，r1为甲基、乙基、正丁基、环丙基甲基、环己基甲基、(四氢吡喃-4-基)甲基或4-甲氧基苄基；

9、或r2为乙腈基时，r1为环己基甲基或4-甲氧基苄基；

10、更优选的，r1为甲基、乙基或(四氢吡喃-4-基)甲基，r2为2,3-环氧丙基；

11、或r1为环己基甲基，r2为乙腈基。

12、优选式(i)所示eudistomin y类共价衍生物为以下化学式之一：

13、

14、本发明的第二个目的是提供eudistomin y类共价衍生物的制备方法，所述方法的反应式如下：

15、

16、r1、r2的定义如前所述。

17、所述方法包括以下步骤：

18、(1)以色氨酸甲酯为原料，与4-甲氧基苯乙酮、i2、h2o2按照摩尔比1:1～1.5:0.8～2:1.5～2.5投料反应，制得式1所示的中间体化合物；

19、所述步骤(1)的反应溶剂为非质子溶剂；优选为dmso。

20、所述步骤(1)的反应温度为100℃-150℃；优选为100℃-130℃。

21、所述步骤(1)的反应时间为3-8小时；优选反应时间为5-7小时。通常用tlc跟踪检测反应至反应结束。

22、(2)式1所示的中间体化合物和r1-x、k2co3按照摩尔比为1:1.7～6:1.2～7投料反应，制得式2所示的化合物；

23、其中，r1-x中的x基团为卤元素；

24、优选地，x为cl、br或i。

25、所述步骤(2)的反应溶剂为非质子溶剂；优选为无水dmf。

26、所述步骤(2)的反应温度为-20℃-100℃；优选为-5℃-30℃。

27、优选地，反应溶剂为无水dmf；反应温度为-5℃-30℃。

28、所述步骤(2)的反应时间为12～24小时；优选反应时间为12～20小时。通常用tlc跟踪检测反应至反应结束。

29、(3)式2所示的化合物在碱性条件下进行水解反应，制得式3所示的化合物；

30、所述步骤(3)的反应条件为碱性环境，ph值为8-13，优选为9-12。一般加入naoh调节ph值为8～13。

31、所述步骤(3)的反应溶剂质子溶剂，优选为甲醇。

32、所述步骤(3)的反应温度为50-80℃；优选地，反应温度为50-60℃。

33、所述步骤(3)的反应时间为6-10小时，优选为8-10小时。通常用tlc跟踪检测反应至反应结束。

34、(4)式3所示的化合物和r2-y、k2co3按照摩尔比为1:1.2～10:1.5～8投料反应，制得式(i)所示eudistomin y类共价衍生物；

35、其中，r2-y中的y基团为卤元素；

36、优选地，y为cl、br或i。

37、所述步骤(4)的反应溶剂为非质子溶剂，优选为无水dmf；

38、所述步骤(4)的反应温度为-20℃-100℃；优选为0-30℃。

39、所述步骤(4)的反应时间为10～24小时；优选反应时间为12～18小时。通常用tlc跟踪检测反应至反应结束。

40、本发明的第三个目的是提供一种eudistomin y类共价衍生物及其医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步，优选所述抗肿瘤药物为治疗三阴乳腺癌的药物，但不仅限于三阴乳腺癌的治疗与预防。本发明式(i)所示eudistomin y类共价衍生物具有抗肿瘤活性，尤其具有良好的抗三阴乳腺癌mda-mb-231细胞增殖活性。

41、并且本发明式(i)所示eudistomin y类共价衍生物由于其共价基团可以与细胞中的靶向蛋白结合，在体内能较长时间的作用于肿瘤细胞，不易被细胞排出，作用时间更持久，可发挥长效抗肿瘤作用。

42、因此本发明提供一种eudistomin y类共价衍生物及其医学上可接受的盐在制备长效抗肿瘤药物中的应用。

43、本发明的第四个目的是提供一种eudistomin y类共价衍生物及其医学上可接受的盐制备抗肿瘤示踪分子工具药物的应用，式(i)所示的eudistomin y类共价衍生物为荧光化合物，具有荧光特性，能通过荧光特征有效示踪化合物在细胞、组织中的分布。

44、本发明所述的药学上可接受的盐，是指常规的酸加成盐，其具有与衍生物同样的药学功效，且与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。

45、本发明还公开了一种药物组合物，包括本发明的式(i)所示eudistomin y类共价衍生物或其药学上可接受的盐，可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填充料或稀释剂等常用的药物辅料。

46、本发明所述的药物组合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。

47、本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。

48、本发明相比现有技术具有以下优点：

49、本发明通式所示eudistomin y类共价衍生物具有良好的抗肿瘤活性，，能有效荧光示踪，且能多靶点结合，与对应靶点产生强而持久的作用，可有效减少药物耐药性的发生。