一种棘白菌素类药物及其制备方法和用途与流程

本发明涉及一种棘白菌素类药物，属于医药化学领域。

背景技术：

1、真菌感染根据真菌侵犯人体的部位分为4类：浅表真菌感染、皮肤真菌感染、皮下组织真菌感染和系统性真菌感染，后两者又被称为侵袭性真菌感染。真菌不但能侵犯人体皮肤、黏膜、深部组织和内脏，还能引起全身播散性感染，具有较高的死亡率。2022年who公布了《病原真菌优先性清单》，将临床上常见的烟曲霉、新型隐球菌、白色念珠菌和耳念珠菌列入关键优先级病原体。

2、侵袭性真菌感染是发病率和死亡率持续新高的一个重要原因，该类感染多发于有免疫缺陷、器官或骨髓移植、重症新冠感染等高危人群。目前市场上可用的抗真菌药物非常有限，主要有三唑类、多烯类和棘白菌素类。另外，耐药性菌株的不断涌现加剧了侵袭性真菌感染带来的挑战，开发多种新型抗真菌物以应对当前临床需求显得格外迫切。

3、β-(1,3)-d-葡聚糖是构成真菌细胞壁的重要成分，其主要是通过位于细胞膜的酶合成而来。棘白菌素类药物可以非竞争性地抑制β-(1,3)-d-葡聚糖合成酶，干扰β-(1,3)-d-葡聚糖的合成从而破坏真菌细胞壁的完整性，导致真菌细胞溶解死亡。棘白菌素类药物是治疗侵袭性念珠菌病的一线药物，可直接作用于真菌的细胞壁，由于人类细胞不含细胞壁，所以该类药物对人体的毒性较低，安全性较好。

4、卡泊芬净(caspofungin)是临床上最早用于治疗真菌感染的棘白菌素类药物，可有效治疗念珠菌感染以及对其他治疗无效或不耐受的侵袭性曲霉菌病。该药物的给药方式只有注射，灵活度较差，多数用于前期，后期维持治疗主要还会使用伏立康唑等口服制剂。另外，该药物需要在2～8度下保存，且对生产能力有一定的要求。

5、2023年3月，雷扎芬净(rezafungin)被美国fda批准上市用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。

6、

7、与前几代药物相比，雷扎芬净具有较长的半衰期，在治疗周期内显著降低了给药频率。但是该药物的推荐剂量较大，给药后患者会出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐、便秘等副作用。因此，开发更为高效的新一代棘白菌素类药物具有重大意义。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提出了一种新化合物，如式i所示化合物或其药学上可接受的盐、或其异构体，

2、

3、其中，x，y，z分别独立选自c、n；

4、r2、r3、r4、r5、r6、r8、r9、r10、r11和r12分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基和低级烷基；

5、r7选自c1-10低级烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、芳基、杂芳基、环烃基、杂环基；

6、r1选自羟基、氢、氘、卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基、o[c(ra1)(ra2)]a[c(ra3)(ra4)]jx1、nh[c(ra1)(ra2)]a[c(ra3)(ra4)]jx1、o(ch2ch2o)bch2ch2x1、o(ch2ch2ch2o)bch2ch2x1、o(ch2ch2nh)bch2ch2x1、nh(ch2ch2o)bch2c h2x1、nh(ch2ch2nh)bch2ch2x1、nh(ch2ch2ch2o)bch2ch2x1、nh[(ch2(c h2)co)]bch{ch2[och2(ch2)c]dx1}2、o[(ch2(ch2)co)]bch{ch2[och2(ch2)c]dx1}2和(och2ch2)b(nhch2ch2)ex2，

7、ra1、ra2、ra3和ra4独立地选自氢、氘、卤素、低级烷基、环烃基和亚环烃基

8、x1独立地为n(rc1rc2rc3)或如下结构

9、环a为任选取代的、含一个或多个n原子的、饱和或非饱和的单环或稠合环，

10、rc1、rc2和rc3独立地选自h、c1-6烷基、卤代c1-6低级烷基和氘代c1-6低级烷基，且rc1、rc2和rc3中至少一个不为氢，

11、每个rf独立地选自h、氘、羟基、羟烷基、氨基、烷氧基、低级烷基、烯基、炔基、卤素、sr'、sor'、so2r'、nr'(r”)、coor'和conr'(r”)，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、sr'、nr'(r”)、coor'和conr'(r”)的取代基所取代的取代基所取代，

12、x2为n(rd1rd2rd3)或x1结构，

13、rd1、rd2和rd3独立地选自h、c1-6低级烷基、卤代c1-6低级烷基和氘代c1-6低级烷基，

14、r'和r”独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烯基和-c(o)rj，

15、rj选自氢、氘、c1-10低级烷基、环烃基和亚环烃基，

16、a为0～5的整数，b为1～5的整数，c为1～2的整数，d为0～3的整数，e为1～5的整数，k为0～20的整数，j为0～5的整数，且n为1～7的整数。

17、进一步地，r1选自o(c(ra1)(ra2))a(c(ra3)(ra4))jx1、nh(c(ra1)(ra2))a(c(ra3)(ra4))jx1、o(ch2ch2o)bch2ch2x1、o(ch2ch2ch2o)bch2ch2x1、o(ch2ch2nh)bch2ch2x1、nh(ch2ch2o)bch2ch2x1、nh(ch2ch2nh)bch2ch2x1、nh(ch2ch2ch2o)bch2ch2x1、nh[(ch2(ch2)co)]bch{ch2[och2(ch2)c]dx1}2、o[(ch2(ch2)co)]bch{ch2[och2(ch2)c]dx1}2和(och2ch2)b(nhch2ch2)ex2，

18、ra1、ra2、ra3和ra4独立地选自氢、氘、卤素、低级烷基、环烃基和亚环烃基

19、x1独立地为n(rc1rc2rc3)或如下结构

20、环a为任选取代的、含一个或多个n原子的、饱和或非饱和的单环或稠合环，

21、rc1、rc2和rc3独立地选自h、卤代c1-6低级烷基和氘代c1-6低级烷基，且rc1、rc2和rc3中至少一个不为氢，

22、每个rf独立地选自h、氘、羟基、羟烷基、氨基、烷氧基、低级烷基、烯基、炔基、卤素、sr'、sor'、so2r'、nr'(r”)、coor'和conr'(r”)，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基的取代基所取代，

23、x2为n(rd1rd2rd3)或x1结构，

24、rd1、rd2和rd3独立地选自h、c1-6低级烷基、卤代c1-6低级烷基和氘代c1-6低级烷基，

25、r'和r”独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烯基和-c(o)rj，

26、rj选自氢、c1-10低级烷基、环烃基和亚环烃基，

27、a为0～5的整数，b为1～5的整数，c为1～2的整数，d为0～3的整数，e为1～5的整数，k为0～20的整数，j为0～5的整数，且n为1～7的整数。

28、更进一步地，x1选自如下结构：

29、

30、其中，每个rf独立地选自h、氘、羟基、羟烷基、氨基、烷氧基、低级烷基、烯基、炔基、卤素、sr'、sor'、so2r'、nr'(r”)、coor'和conr'(r”)，其中所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基的取代基所取代，

31、rq1和rq2独立地为h或c1-6低级烷基，所述低级烷基任选被一个或多个选自氘、烷基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、硝基、腈基、羟基、卤素、sr'、nr'(r”)、coor'和conr'(r”)的取代基所取代，

32、r'和r”独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烯基和-c(o)rj，

33、rj选自氢、氘、c1-10低级烷基、环烃基和亚环烃基，

34、f为0～16的整数，g为0～16的整数，h为0～9的整数，i为0～4的整数，n为1～7的整数，且p为1～3的整数。

35、本发明中，r1选自羟基、氢、氘或如下结构之一：

36、

37、进一步地，r1选自羟基、氢或如下结构之一：

38、

39、更进一步地，r1选自羟基或如下结构之一：

40、

41、进一步地，r7选自c3-6低级烷基；所述低级烷基可以使用直链烷基。更进一步地，r7选自正丁基或正戊基。

42、本发明中，所述化合物结构式可以选自如下内容：

43、

44、

45、

46、本发明还提供了式i化合物的中间体ii：

47、

48、其中，x、y、z、r2至r12的定义与式i化合物相对应；

49、-c(＝o)-r13组成羧基、酰卤基、酯基、酸酐基。

50、进一步地，r13选自-oh、cl、-o-c(＝o)ch3、-rg1；

51、rg1选自

52、本发明式i化合物，可以通过式ii中间体化合物，与棘白菌素b的盐发生酰胺化反应而得到；或者，酰胺化反应后，在r1对应的棘白菌素b位点，发生取代反应而得到。

53、本发明还提供了上述化合物或其可药用盐、或其异构体在制备用于治疗或预防真菌感染或真菌感染所致疾病的药物中的用途。

54、本发明中，所述真菌选自以下属的一种或几种生物：白色念珠菌(candidaalbicans)、近平滑念珠菌(c.parapsilosis)、光滑念珠菌(c.glabrata)、季也蒙念珠菌(c.guilliermondii)、克柔念珠菌(c.krusei)、葡萄牙念珠菌(c.lusitaniae)、热带念珠菌(c.tropicalis)、烟曲霉(aspergillus fumigatus)、黄曲霉(a.flavus)、土曲霉(a.terreus)、黑曲霉(a.niger)、亮白曲霉(a.candidus)、棒曲霉(a.clavatus)或赭曲霉(a.ochraceus)。

55、本发明中，所述真菌感染所致疾病选自头皮癣、体癣、脚癣、甲癣、甲周癣(perionychomycosis)、变色性皮癣、鹅口疮、阴道念珠菌病、呼吸道念珠菌病、胆道念珠菌病、食道念珠菌病、尿道念珠菌病、全身性念珠菌病、粘膜与皮肤念珠菌病、曲霉病、毛霉病、副球孢子菌病、北美芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、孢子丝菌病、真菌性鼻窦炎或慢性副鼻腔炎。

56、进一步地，真菌感染所致疾病选自念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。

57、本发明还提供在患者中预防真菌感染的方法，该方法通过以足以预防感染的量给予所述患者本发明的药物组合物来进行。例如，本公开的方法可被用来在准备侵袭性医疗措施(如准备外科手术，接受移植、干细胞疗法、移植物、修复术、接受长期或频繁的静脉内导管插入，或在重症护理病房接受治疗)的患者，在免疫力受损的患者(如有癌症、患有hiv/aids或服用免疫抑制剂的患者)，或经受长期抗生素疗法的患者中进行预防性治疗。

58、本发明也提供预防、稳定、或抑制真菌的生长或杀灭真菌的方法，该方法通过使真菌或易于真菌生长的位点与本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触来进行。

59、术语“充分量”和“足够量”指治疗或预防感染所需药物的量。用于实施本公开以疗效性治疗或预防性治疗由感染引起或促成的病症的足够的量根据给药方式，感染的类型，患者的年龄、体重和一般健康状况而变化。

60、所谓“真菌感染”意指致病性真菌侵袭宿主。例如，感染可包括正常存在于患者体内或体表的真菌的过度生长或正常不存在于患者体内或体表的真菌的生长。更一般地说，真菌感染可以是任何情况，其中真菌群体的存在对宿主机体有损害。因此，当过量的真菌群体存在于患者体内或体表时，或当真菌群体的存在损害患者的细胞或其它组织时，所述患者“罹患”真菌感染。

61、术语“治疗”指为预防和/或治疗目的而给予药物组合物。对于“预防疾病”指预防性治疗尚未得病，但对特定疾病易感，或者面临特定疾病风险的受试者。对于“治疗疾病”指对已经罹患疾病的患者进行治疗以改善或稳定患者的病症。

62、本发明还提供了一种抗真菌的药物组合物，它包括尚述的化合物或其可药用盐、或其异构体。

63、药物组合物中，可以含有药学上可接受的辅料。

64、本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。

65、本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、ph、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克f-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。

66、术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。

67、本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

68、用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

69、固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

70、用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

71、除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

72、除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

73、用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

74、用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

75、本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。

76、其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。

77、因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体称之为互变异构体。

78、内消旋体(mesomer)分子内含有不对称性的原子，但具有对称因素而使分子内总旋光度为零，即无旋光性。

79、外消旋体是一种具有旋光性(见旋光异构)的手性分子(见手征性)与其对映体的等摩尔混合物。

80、互为实物与镜像而不可重叠的立体异构体，称为对映异构体(enantiomer，简称为对映体)，对映异构体都有旋光性，其中一个是左旋的，一个是右旋的，所以对映异构体又称为旋光异构体。

81、非对映异构体(diastereoisomers)是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

82、“独立地选自”指可变基团在各出现处彼此独立地选自定义的取代基。

83、“烷基”是指直链或支链烷烃基团，优选包含1至10个碳原子，更优选包含3至7个碳原子，非限制性实例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。除非说明书中另外说明，烷基可以任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基等。

84、如无特别说明，“低级烷基”是指包含1至10个碳原子的支链或支链烷烃基团，非限制性实例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。除非说明书中另外说明，低级烷基可以任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基等。

85、“烯基”是指分子内含有碳碳双键的烷基化合物，烷基的定义如上所述。非限制性实例如乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、1-丁烯-1-基等。除非另外指明，烯基可以任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基等。

86、“炔基”是指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，烷基的定义如上所述。非限制性实例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非另外说明，炔基可以任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基等。

87、“芳基”是指包含氢原子、6至14个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系基团。可以是单环、二环或三环体系，并且其可包含螺环体系。芳基包括但不限于衍生自苊、蒽、薁、苯、6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯、芴、茚、萘、非那烯和菲的芳基。除非特别指明，芳基可任选地被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基等。

88、“环烃基”是指仅由碳原子和氢原子构成的稳定的非芳香单环或多环烃基，其可以包含螺环或桥环体系，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子或者5至7个碳原子，并且其是饱和或不饱和的，并通过单键与分子其余部分连接。单环环烃基包括非桥环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括稠合、螺环或桥环烃基，例如c10基团，如金刚烷基(桥环)和十氢化萘基(稠合)；和c7基团，如二环[3.2.0]庚基(稠合)、降冰片烷基和降冰片烯基(桥环)；以及取代的多环基团，例如取代的c7基团，如7,7-二甲基二环[2.2.1]庚基(桥环)等等。除非另外指明，环烃基可以任选的被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基等。

89、“环烷基”指饱和单环或多环环状烃取代基，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子或者5至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

90、“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

91、“杂环基”是指稳定的三元至十八元非芳香环基团，其包含1至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非本说明书中特别指明，杂环基可以是单环、二环、三环或四环体系，其可以包括螺环或桥环体系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；以及杂环基可部分或完全饱和。除非本说明书中特别指明，杂环基包括任选的被一个或多个选自以下基团的取代基取代的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基等。

92、典型的杂环烷基包括但不限于：

93、

94、“杂芳基”是指五元至十四元环体系基团，其包含氢原子，1至13个碳原子，1至6个选自氮、氧和硫的杂原子以及至少一个芳香环。杂芳基可以是单环、二环、三环或四环体系，其可以包括螺环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。杂芳基的芳香环不一定包含杂原子，只要杂芳基的一个环包含杂原子即可。例如1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基被认为是“杂芳基”。除非本说明书中另外特别指明，杂芳基包括任选的被一个或多个选自以下基团的取代基取代的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤素、代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基等。

95、典型的杂芳基包括但不限于：

96、

97、本发明通过改进雷扎芬净中与环状六肽相连的亲脂性侧链的结构，制备了一种结构新颖的化合物。在进行药代动力学研究时发现该类化合物在大鼠体内的血浆药物暴露水平(cmax和auc)和半衰期(t1/2)明显优于雷扎芬净，为临床用药提供了安全可靠的新选择。