一种嘧啶联氘代吡唑类化合物及其应用的制作方法

本发明属于创新药物化学领域，涉及一种嘧啶联氘代吡唑类化合物及其应用。

背景技术：

1、ras/raf/mek/erk细胞信号转导通路在人体生理和病理状态下发挥重要作用，参与了细胞的增殖、分化和凋亡的过程。raf激酶是ras/raf/mek/erk细胞信号转导通路的成员，raf激酶异常激活与癌症的发生发展密切相关。raf激酶家族包括三个成员：a-raf、b-raf和c-raf，其中b-raf激酶活性最强。b-raf激酶突变会导致ras/raf/mek/erk细胞信号通路的本构激活，进而促进肿瘤的发生发展。研究表明，在大多数恶性肿瘤中存在不同程度的b-raf突变，如在黑色素瘤中约为 70%，甲状腺癌中为 35-70%，结肠癌中为 5-20%，肝癌中约为 14%，卵巢癌中约为 30%。其中，最常见的突变是600位缬氨酸（v）替换为谷氨酸（e），即b-rafv600e。因而，b-rafv600e已经成为抗肿瘤药物的有效靶点。目前，多种b-rafv600e抑制剂应用于临床，并且表现出较好的疗效，但部分患者在长期给药后出现耐药现象。索拉菲尼是非选择性的 raf 激酶抑制剂，它可以抑制 b-raf、c-raf 等，是首个上市的多激酶口服抑制剂。索拉菲尼单独给药效果并不好，但在与卡铂、紫杉醇或替莫唑胺联合用药后，效果有所改善。索拉菲尼目前用于治疗透明细胞癌和不可切除的肝癌。威罗菲尼为 b-rafv600e 激酶i型强效抑制剂，其通过阻断 b-rafv600e/mek/erk通路抑制携带b-rafv600e突变的黑色素瘤细胞增殖。威罗菲尼开始能够使得黑色素瘤病人病情得到一定的缓解，但该药的长期疗效并不理想。大部分用药者最终疾病复发，并发展成耐药且致死的黑色素瘤。达拉菲尼是一种选择性 b-rafv600e 激酶i型强效抑制剂，于2013获美国fda 批准上市，用于治疗不可手术或转移性的黑色素瘤。达拉菲尼对b-raf突变的其他实体肿瘤，比如胃肠实体瘤、非小细胞肺癌和卵巢癌等也有明显的抑制作用。大多数患者用药一段时间出现耐药性，达拉菲尼的疗效持续时间较短。康奈非尼，于2018年获得美国fda批准上市，联合mektovi( binimetinib)治疗 b-rafv600e或b-rafv600k突变的不可切除性或转移性黑色素瘤。因此，新型b-rafv600e抑制剂的开发具有重要意义。

2、氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于c-d键比c-h键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，c-d键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。

3、

技术实现思路

1、本发明提供了一种如式i所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：

2、。

3、本发明提供了一种如式i所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备raf激酶抑制剂中的应用。

4、在一些实施方案中，所述的raf激酶为b-raf。

5、在一些实施方案中，所述的raf激酶为b-rafv600e。

6、本发明提供了一种i所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

7、在一些实施方案中，所述的癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌。

8、在一些实施方案中，所述的肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌与raf激酶酶活性异常相关的肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌。

9、在一些实施方案中，所述的癌症为与raf激酶酶活性异常相关的癌症。

10、本发明提供了一种药物组合物，其含有如式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。

11、在所述的药物组合物中，所述的如式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物用量为治疗有效量。

12、本发明提供了一种药物组合物在制备raf激酶抑制剂中的应用。

13、在一些实施方案中，所述的raf激酶为b-raf。

14、在一些实施方案中，所述的b-raf为b-rafv600e。

15、本发明提供了一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

16、在一些实施方案中，所述的癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌。

17、在一些实施方案中，所述的肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌与raf激酶酶活性异常相关的肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌。

18、在一些实施方案中，所述的癌症为与raf激酶酶活性异常相关的癌症。

19、所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体ph值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

20、本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。

21、本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射（静脉内）、粘膜、口服（固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外（输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内）给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型（例如脂质体或微球）。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。

22、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的游离体形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的游离体形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸（形成碳酸盐或碳酸氢盐）、磷酸（形成磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸（形成硫酸盐或硫酸氢盐）、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；有机酸盐还包括氨基酸（如精氨酸等）的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的游离体形式。化合物的游离体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。

23、本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。

24、术语“异构体”是指具有相同化学式而有不同的原子排列的化合物。

25、术语“代谢产物”是指式i所示化合物或其盐通过体内代谢产生的药学活性产物。这种产物可以从例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、葡糖醛酸化、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢产物，包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。

26、代谢产物的鉴定典型地通过制备本发明化合物的放射性标记的同位素、将其以可检测的剂量（例如，大于约0.5 mg/kg）非肠道给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人，允许充分的时间以发生代谢（典型地约30秒到30小时）和从尿、血液或其它生物样本分离其转化产物。这些产物容易分离，因为它们是被标记的（其它通过利用能够结合存在于代谢物中的抗原表位的抗体分离）。以常规的方式确定代谢物结构，例如，通过ms，lc/ms或nmr分析。通常，代谢物的分析是以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行的。只要代谢物产物不是以其它方式在体内不能被发现，否则它们可用于本发明化合物的治疗剂量给药的检定测定法。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚（3h），碘-125（125 i）或c-14（14c）。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

27、除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质（即式i所示化合物）的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式i所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。

28、本发明的积极进步效果在于：

29、（1）本发明化合物对raf激酶，特别是b-rafv600e具有很好的抑制活性。

30、（2）本发明化合物的血药浓度提高、口服生物利用度高，可以降低单次给药剂量。

31、（3）本发明化合物对癌症具有良好的治疗作用。