PDE4B抑制剂的制作方法

本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种pde4b抑制剂。

背景技术：

1、pde4是一种环核苷酸磷酸二酯酶，在大多数细胞中都有丰富的表达，并且以微摩尔的km值水解camp。pde4分子参与多种生理过程，包括脑功能、单核巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌增殖和心肌收缩。据报道，pde4是各种炎症性疾病的靶点，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(copd)和类风湿性关节炎。pde4由pde4a、pde4b、pde4c和pde4d四种亚型组成，分别位于19p13.2、1p31、19p13.11和5q12染色体上。pde4分子根据其分子大小以长、短和超短形式存在。pde4分子的x射线结构表明，活性中心可以分为三个子口袋：一个与camp的磷酸部分相互作用的二价金属口袋；两个与抑制剂形成氢键和疏水相互作用的q口袋；以及一个溶剂化口袋(s口袋)。pde4抑制剂通过多种相互作用占据活性位点，包括与保守的苯丙氨酸和异亮氨酸的疏水相互作用，以及与不变的谷氨酰胺的氢键作用。pde4催化结构域的高度保守性和结构同源性使得pde4亚型选择性抑制剂的发现具有挑战性。

2、pde4抑制剂的临床研究受到副作用的限制，包括恶心和呕吐，这些副作用被认为是由抑制pde4d亚型引起的。同样，副作用也限制了第二代pde4抑制剂cilomilast和roflumilast的治疗指数。pde4b亚型的选择性抑制可能提供一种实现疗效的方法，同时可能减轻这些不良事件。

3、目前尚无pde4b抑制剂抑制途径治疗包括纤维化在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制pde4b活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种新的化合物，用作pde4b的抑制剂。

2、在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式ii所示化合物或式ii所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

3、

4、其中，

5、环a为5-10元芳环或杂芳环；

6、b选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基或3-10元环烷基；

7、ra和rb各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基和c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基rc为多个时，所述rc相同或不同；

8、m、n分别为0、1、2或3；

9、y选自nr1、o、s或chr1；

10、r1选自η、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het1、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het1表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

11、q选自如下基团：或q1；

12、m为氰基；

13、r2和r3对、r5和r6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个n原子和0、1或2个选自o和s的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个r23取代，所述r23选自下列的至少之一：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-4卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；

14、或者，r5和r6各自独立地选自h、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het2、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het2表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

15、r4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rg取代；所述rg选自下列至少之一的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基rg为多个时，所述rg相同或不同；

16、q1为任选地被一个或多个r7取代的4-6元杂环烷基，所述r7选自下列至少之一的取代基：h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基r7为多个时，所述r7相同或不同。

17、在本发明一优选实施方案中，式ii所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

18、

19、其中，

20、环a为5-10元芳环或杂芳环；

21、b选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基或3-10元环烷基；

22、ra和rb各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基rc为多个时，所述rc相同或不同；

23、m、n分别为0、1、2或3；

24、y选自nr1、o、s或chr1；

25、r1选自η、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het1、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het1表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

26、q选自如下基团：或q1；

27、m为氰基；

28、r2和r3对、r5和r6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个n原子和0、1或2个选自o和s的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-4卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；

29、或者，r5和r6各自独立地选自h、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het2、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het2表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

30、r4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rg取代；所述rg选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基rg为多个时，所述rg相同或不同；

31、q1为任选地被一个或多个r7取代的4-6元杂环烷基，所述r7选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基r7为多个时，所述r7相同或不同。

32、在本发明一优选实施方案中，式ii所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

33、

34、其中，

35、环a为5-10元芳环或杂芳环；

36、b选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基或3-10元环烷基；

37、ra和rb各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；

38、m、n分别为0、1、2或3；

39、y选自nr1、o、s或chr1；

40、r1选自η、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

41、q选自如下基团：

42、m为氰基；

43、r2和r3对、r5和r6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个n原子和0、1或2个选自o和s的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-4卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；

44、或者，r5和r6各自独立地选自h、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

45、r4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rg取代；所述rg选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rg相同或不同。

46、在本发明一优选实施方案中，式ii所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

47、

48、其中，

49、环a为5-10元芳环或杂芳环；

50、b选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基；

51、ra和rb各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；

52、m、n分别为0、1、2或3；

53、y选自nr1、o、s或chr1；

54、r1选自η、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

55、q选自如下基团：

56、m为氰基；

57、r2和r3对、r5和r6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个n原子和0、1或2个选自o和s的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-4卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；

58、或者，r5和r6各自独立地选自h、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

59、r4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rg取代；所述rg选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rg相同或不同。

60、在本发明一优选实施方案中，提供了式ii所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

61、

62、其中，

63、环a为5-10元芳环或杂芳环；

64、b选自3-10元杂环烷基；

65、ra和rb各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；

66、m、n分别为0、1、2或3；

67、y选自nr1、o、s或chr1；

68、r1选自η、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

69、q选自如下基团：

70、m为氰基；

71、r2和r3对、r5和r6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个n原子和0、1或2个选自o和s的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-4卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；

72、或者，r5和r6各自独立地选自h、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

73、r4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rg取代；所述rg选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rg相同或不同。

74、在本发明一优选实施方案中，提供了式ii所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

75、

76、其中，

77、环a为5-10元芳环或杂芳环；

78、b选自3-10元杂环烯基；

79、ra和rb各自独立地选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；

80、m、n分别为0、1、2或3；

81、y选自nr1、o、s或chr1；

82、r1选自η、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

83、q选自如下基团：

84、m为氰基；

85、r2和r3对、r5和r6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个n原子和0、1或2个选自o和s的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-4卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；

86、或者，r5和r6各自独立地选自h、c1-10烷基、c2-6烯基，所述c1-10烷基、c2-6烯基任选地被一个或多个rd取代；所述rd选自下列的取代基：卤素、c1-3氟代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-coo-c1-6烷基、-c(o)nrfrf、5-8元芳环、-het、单-或双环-c5-8-环烷基；其中，所述rf为氢、c1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自n、s、o中的杂原子；

87、r4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rg取代；所述rg选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rg相同或不同。

88、在本发明一优选实施方案中，其为式ii-a或式ii-b所示的化合物或式ii-a或式ii-b所示的化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，

89、

90、在本发明中，所述的如式i、ii、ii-a或ii-b所示的化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。

91、在本发明一优选实施方案中，所述环a为5-9元杂芳环。

92、在本发明一优选实施方案中，所述杂芳环具有1或2个杂原子。

93、在本发明一优选实施方案中，所述杂原子选自n或o。

94、在本发明一优选实施方案中，所述环a为5-9元杂芳环，所述杂芳环具有1或2个为n或o的杂原子。

95、在本发明一优选实施方案中，所述环a选自吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环或苯并噁唑基。

96、在本发明一优选实施方案中，所述环a选自

97、在本发明一优选实施方案中，所述结构单元选自

98、在本发明一优选实施方案中，所述环a为5-6元杂芳环。较佳地，所述杂芳环具有1或2个为n的杂原子；更佳地，所述环a选自吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环。

99、在本发明一优选实施方案中，所述ra为f、cl、ch3或被卤素取代的ch3。

100、在本发明一优选实施方案中，所述ra为f、cl或chf2。

101、在本发明一优选实施方案中，所述ra为f或cl。

102、在本发明一优选实施方案中，所述y选自nr1或chr1时，r1选自h或c1-6烷基。

103、在本发明一优选实施方案中，所述y选自-nh-。

104、在本发明一优选实施方案中，其为式iii或式iv所示的化合物或式iii或式iv所示的化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，

105、

106、在本发明一优选实施方案中，其为式iii-a、iii-b或式iv-a、iv-b所示的化合物或式iii-a、iii-b或式iv-a、iv-b所示的化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，

107、

108、

109、在本发明一优选实施方案中，q选自如下基团：

110、在本发明一优选实施方案中，b选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基。

111、在本发明一优选实施方案中，b选自3-10元杂环烷基。

112、在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烷基是单环的、稠和二环的、桥环或螺环的二环的。

113、在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的。

114、在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烷基进一步具有1至3个选自n、o、s的杂原子。

115、在本发明一优选实施方案中，b选自3-10元杂环烯基。

116、在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烯基是单环的或稠和二环的。

117、在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烯基是单环的。

118、在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烯基进一步具有1至3个选自n、o、s的杂原子。

119、在本发明一优选实施方案中，所述b选自如下基团：z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7、z8和z9各自独立地为n、nh、ch2、ch、c、-nh-ch2-或-ch2-ch2-。

120、在本发明一优选实施方案中，所述b选自如下基团：z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7和z8各自独立地表示环原子；z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7和z8各自独立地为n、nh、ch2、ch、c、-nh-ch2-或-ch2-ch2-；p为0、1或2。

121、在本发明一优选实施方案中，所述b选自如下基团：z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7和z8各自独立地表示环原子；z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7和z8各自独立地为n、nh、ch2、ch、c、-nh-ch2-或-ch2-ch2-；p为0、1或2。

122、在本发明一优选实施方案中，当p为0时，为

123、在本发明一优选实施方案中，所述b选自如下基团：z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7和z8各自独立地表示环原子；z1、z2、z3、z4、z5、z6、z7和z8各自独立地为n或c；p为0、1或2。

124、在本发明一优选实施方案中，为

125、在本发明一优选实施方案中，为

126、在本发明一优选实施方案中，为

127、在本发明一优选实施方案中，为

128、在本发明一优选实施方案中，为

129、在本发明一优选实施方案中，为

130、在本发明一优选实施方案中，为

131、在本发明一优选实施方案中，为

132、在本发明一优选实施方案中，为

133、在本发明一优选实施方案中，为

134、在本发明一优选实施方案中，为

135、在本发明一优选实施方案中，所述b选自如下基团：z1、z2、z3、z4、z5和z6各自独立地表示环原子；z1、z2、z3、z4、z5和z6各自独立地为n、nh、ch2、ch或c。

136、在本发明一优选实施方案中，所述b选自如下基团：z1、z2、z3、z4、z5和z6各自独立地表示环原子；z1、z2、z3、z4、z5和z6各自独立地为n或c。

137、在本发明一优选实施方案中，为

138、在本发明一优选实施方案中，为

139、在本发明一优选实施方案中，为

140、在本发明一优选实施方案中，所述rb选自c1-6烷基、卤素、c3-8环烷基或氧代。

141、在本发明一优选实施方案中，所述rb选自甲基、f、环乙基或氧代。

142、在本发明一优选实施方案中，所述rc选自0、1、2或3个。

143、在本发明一优选实施方案中，所述rc选自卤素、氧代、c1-6烷基或c1-6卤代烷基。

144、在本发明一优选实施方案中，所述rg选自0、1、2或3个。

145、在本发明一优选实施方案中，所述rg选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基或c1-6卤代烷基。

146、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本技术的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。

147、在本发明一优选实施方案中，所述片段选自

148、在本发明一优选实施方案中，所述片段选自

149、在本发明一优选实施方案中，所述片段选自

150、在本发明一优选实施方案中，所述片段选自

151、在本发明一优选实施方案中，所述r1选自h、c1-6烷基。

152、在本发明一优选实施方案中，所述y为-nh-。

153、在本发明一优选实施方案中，所述q选自如下基团：r为0、1、2或3；m、r4和r7的定义如本发明第一方面中所述。

154、在本发明一优选实施方案中，所述q选自如下基团：r4和r7的定义如本发明第一方面中所述。

155、在本发明一优选实施方案中，所述q选自如下基团：r4的定义如本发明第一方面中所述。

156、在本发明一优选实施方案中，r7选自1、2或3个。

157、在本发明一优选实施方案中，所述r23选自f。

158、在本发明一优选实施方案中，所述r7选自h、羟基、氰基或ch3。

159、在本发明一优选实施方案中，所述r4选自羟基或氰基。

160、在本发明一优选实施方案中，所述q选自如下基团：

161、在本发明一优选实施方案中，所述q选自如下基团：在本发明一优选实施方案中，所述化合物具有如下结构：

162、

163、其中，所述b’选自z1、z4各自独立地选自n或ch，且z1、z4至少有1个为n；

164、所述z1与相连，所述z4与环a相连；

165、rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基rc为多个时，所述rc相同或不同；

166、m、n分别独立地为0、1、2或3；

167、当b’选自z1为n，z4为ch时，q不为n为0，1，2，3；或者q为时，n为1，2，3；r4的定义如本发明第一方面中所述。

168、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a、b、ra和rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。

169、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a、b、ra和rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。

170、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述，z1、z4各自独立地选自n、ch或c。

171、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述，z1各自独立地选自n、ch或c。

172、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a和ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，z1、z4各自独立地选自n、ch或c。

173、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a和ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，z1、z4各自独立地选自n、ch或c。

174、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m和n的定义如本发明第一方面中所述，z1、z4各自独立地选自n、ch或c。

175、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a和ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，z1、z4各自独立地选自n、ch或c。

176、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a和ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，z1、z4各自独立地选自n、ch或c。

177、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a和ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，z1、z4各自独立地选自n、ch或c。

178、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a和ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，z1、z4各自独立地选自n、ch或c。

179、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a和ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，z1、z4各自独立地选自n、ch或c。

180、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述，z1各自独立地选自n、ch或c。

181、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述，z4各自独立地选自n、ch或c。

182、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述，z1各自独立地选自n、ch或c。

183、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a和ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，z1、z4各自独立地选自n、ch或c。

184、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，y、q、环a和ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，z1、z4各自独立地选自n、ch或c。

185、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：

186、

187、其中，

188、rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基rc为多个时，所述rc相同或不同；

189、m为0、1、2或3；

190、n分别为1、2或3；

191、z1、z4各自独立地选自n、ch或c；

192、y、q、环a和ra的定义如本发明第一方面中所述。

193、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

194、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

195、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

196、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

197、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

198、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

199、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

200、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、r23、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；r、m、n的定义如本发明第一方面中所述。

201、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。

202、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。

203、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb如本发明第一方面中所述；m、n如本发明第一方面中所述。

204、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb的定义如本发明所定义；m、n的定义如本发明所定义。

205、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。

206、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。

207、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、ra和rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。

208、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环a、b、r23、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；r、m、n的定义如本发明第一方面中所述。

209、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

210、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

211、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

212、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

213、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

214、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

215、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

216、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

217、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

218、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

219、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

220、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

221、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

222、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，b为具有1至3个选自n、o、s的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。

223、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

224、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

225、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

226、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

227、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

228、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

229、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

230、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

231、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

232、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c环a、；ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

233、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

234、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

235、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

236、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

237、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

238、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

239、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

240、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

241、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

242、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

243、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

244、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

245、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

246、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

247、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

248、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

249、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

250、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

251、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

252、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

253、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

254、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

255、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

256、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

257、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1各自独立地为n、ch或c；环a、ra和rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。

258、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

259、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；环a、ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。

260、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

261、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

262、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

263、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

264、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n、ch或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

265、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

266、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n、ch或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

267、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

268、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

269、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

270、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

271、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

272、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n、ch或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

273、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

274、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n、ch或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

275、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

276、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

277、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

278、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

279、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

280、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

281、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

282、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

283、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

284、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

285、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

286、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z4为n、ch或c。

287、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z4为n或c。

288、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z4为n、ch或c。

289、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z4为n或c。

290、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z4为n、ch或c。

291、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z4为n或c。

292、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z4为n、ch或c。

293、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z4为n或c。

294、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1、z4分别独立地为n、ch或c；rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。

295、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1、z4分别独立地为n或c；rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。

296、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1、z4分别独立地为n、ch或c。

297、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1、z4分别独立地为n或c。

298、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1、z4分别独立地为n、ch或c；rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。

299、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1、z4分别独立地为n或c；rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。

300、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1、z4分别独立地为n、ch或c；rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。

301、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1、z4分别独立地为n或c；rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。

302、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1、z4分别独立地为n、ch或c；rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。

303、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1、z4分别独立地为n或c；rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。

304、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

305、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

306、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

307、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

308、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

309、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

310、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

311、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

312、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

313、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

314、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

315、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

316、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

317、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

318、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

319、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

320、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

321、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

322、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

323、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

324、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

325、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

326、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

327、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n、ch或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

328、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

329、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z4为n、ch或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

330、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z4为n或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

331、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n、ch或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

332、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n或c；rb选自h、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-c8环烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8卤代环烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个rc取代；所述rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷基羟基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述rc相同或不同；n为0、1、2或3。

333、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n、ch或c。

334、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n或c。

335、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n、ch或c。

336、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1为n或c。

337、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n、ch或c。

338、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，z1和z4各自独立地为n或c。

339、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：所述片段选自

340、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：所述片段选自

341、在本发明一优选实施方案中，所述结构单元选自

342、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自下列任一化合物：

343、

344、

345、

346、

347、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自下列任一化合物：

348、

349、

350、

351、

352、

353、

354、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自下列任一化合物：

355、

356、

357、在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自下列任一化合物：

358、1)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ad(250mm*30mm,10μm)；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+异丙醇；梯度(b)：40％-40％，4.7分钟)，保留时间为0.835min；

359、2)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ad(250mm*30mm,10μm)；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+异丙醇；梯度(b)：40％-40％，4.7分钟)，保留时间为1.084min；

360、3)(表示)其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ad(250mm*30mm,10μm)；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.387min；

361、4)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ad(250mm*30mm,10μm)；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.572min；

362、5)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ad(250mm*30mm,10μm)；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.657min；

363、6)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicelchiralpak ad(250mm*30mm,10μm)；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.742min；

364、7)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ad(250mm*30mm,10μm)；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.852min；

365、8)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ad(250mm*30mm,10μm)；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.477min；

366、9)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ad(250mm*30mm,10μm；溶剂：a＝二氧化碳+乙腈，b＝氨水(0.1％)+异丙醇；梯度：45％-45％，20分钟)，保留时间1.899min；

367、10)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ad(250mm*30mm,10μm；溶剂：a＝二氧化碳+乙腈，b＝氨水(0.1％)+异丙醇；梯度：45％-45％，20分钟)，保留时间1.586min；

368、11)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ig(250mm*30mm,10μm)；；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，20分钟)，保留时间1.507min；

369、12)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ig(250mm*30mm,10μm)；；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，20分钟)，保留时间1.964min；

370、13)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ig(250mm*30mm,10μm)；；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，20分钟)，保留时间1.507min；或

371、14)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：daicel chiralpak ig(250mm*30mm,10μm)；；溶剂：a＝二氧化碳，b＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，20分钟)，保留时间1.625min。

372、本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。

373、在本发明一优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体或辅料。

374、本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。

375、本发明第三方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述的药物组合物在用于抑制pde4b中的用途。

376、本发明第四方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述的药物组合物在制备用于抑制pde4b，和/或预防和/或治疗pde4b相关的疾病的药物或制剂中的用途。

377、本发明第五方面，提供了如本发明第一方面中所述的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：抑制pde4b；和/或，预防和/或治疗pde4b相关的疾病；和/或，制备用于抑制pde4b，和/或预防和/或治疗pde4b相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。

378、较佳地，所述pde4b相关的疾病包括：呼吸疾病、胃肠疾病、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症及外围或中枢神经系统疾病、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症、皮肌炎、多肌炎、血管炎和干燥症等弥漫性结缔组织病)、移植排斥反应以及与平滑肌收缩性相关的疾病。

379、较佳地，所述呼吸疾病选自伴随黏液产生增加、呼吸道炎症和/或阻塞性疾病的呼吸或肺部疾病。

380、较佳地，所述呼吸疾病选自copd、特发性肺纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、慢性鼻窦炎、哮喘和慢性支气管炎。

381、较佳地，所述胃肠疾病选自阶段性回肠炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病。

382、较佳地，所述关节、皮肤或眼睛的炎性疾病选自类风湿性关节炎、结节病、干眼综合征和青光眼。

383、较佳地，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。

384、较佳地，所述外围或中枢神经系统疾病选自抑郁症、双相抑郁症或躁狂性抑郁症、急性和慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、急性和慢性多发性硬化症或急性和慢性疼痛和由中风、缺氧或颅-脑创伤所引起的脑损伤。

385、在本发明第六方面，提供一种抑制pde4b，或预防和/或治疗pde4b相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式ii所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。

386、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

387、术语和定义

388、除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本技术说明书记载的范围内。

389、除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。

390、除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

391、应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本技术中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。

392、可在参考文献(包括carey and sundberg"advanced organic chemistry4thed."vols.a(2000)and b(2001),plenum press,new york)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、nmr、ir和uv/vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

393、一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个被取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个可取代的位置取代。

394、术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。

395、如本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

396、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

397、当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，ch2o等同于och2。如本文所用，表示基团的连接位点。如本文所用，“r1”、“r1”和“r1”的含义相同，可相互替换。对于r2等其它其他符号，类似定义的含义相同。

398、本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本技术中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。

399、除前述以外，当用于本技术的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

400、本技术说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。

401、在本技术中，"饱和的、部分饱和的或不饱和的"包括被饱和的取代基、完全被氢不饱和的取代基和部分被氢饱和的取代基。

402、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘；优选氟或氯。

403、如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-cn。

404、如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-nh2。

405、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"表示-oh。

406、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。

407、除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，例如：表示为中的其中一种构型，而则表示为剩下的另一种构型；表示为中的其中一种构型，而则表示为剩下的另一种构型。

408、术语“烷基”，表示1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，取代基包括但不限于，氘、氨基、羟基、氰基、f、cl、br、i、巯基、硝基、氧代(＝o)等等。烷基的实例包括，但并不限于，甲基(me，-ch3)、乙基(et，-ch2ch3)、正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)、异丙基(i-pr，-ch(ch3)2)、正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)、异丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)、仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)、叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)、正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。

409、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“亚烷基”应理解为表示直链或含支链的饱和、不饱和或部分饱和的二价烃基。例如“c1-6亚烷基”或“c1-c6亚烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或含支链的二价烃基，包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、亚丁基。

410、单独或以组合的“苯并基团”是指二价基团c4h4＝，其中一个表示是-ch＝ch-ch＝ch-，当邻位附接到另一环时形成苯状环，例如四氢萘、吲哚等。

411、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“cα-β卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到烷基链的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。

412、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“cm-n环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-15元环烷基”或者“c3-c15环烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“3-10元环烷基”则含有3-10个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳环基稠合的环烷基。术语“环烷基”可以和术语“碳环基”交换使用。

413、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于n、o、s和p。术语“m-n元杂环烷基”或者“cm-n杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中杂环原子选自n、o、s、p，优选地选自n、o或s。例如，术语“4-8元杂环烷基”或者“c4-c8杂环烷基”应理解为表示具有4至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中1、2、3、或4个环原子选自n、o、s、p，优选地选自n、o或s。“4-10元杂环基”则是表示具有4至10个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。在一些实施方案中，杂环烷基可以是与芳环基或杂芳环基稠合的杂环烷基。当诸如4-8元或4-10元的前缀用于表示杂环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。术语“杂环烷基”可以和术语“杂烷环”交换使用。

414、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳sp2双键的二到四十个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如c2-c6烯基，又例如c2-c4烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“e”和“z”取向的基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基和烯丙基。

415、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳sp三键的二到四十个碳原子的直链或支链的单价烃基(例如c2-c6炔基，又例如c2-c4炔基)。炔基的实例包括但不限于乙炔基和丙炔基。

416、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”是指基团-o-rq，其中，rq为如上文所定义的“烷基”。

417、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代，表示＝o。

418、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“硫代”是指亚甲基上的两个氢被硫取代，表示＝s。

419、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳环”是指具有6到20个碳原子的单环或多环碳环，其中至少一个环是芳香环。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。术语“芳环”可以和术语“芳基”交换使用。

420、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳环”是指单环或多环碳环，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为c，其中至少一个环是芳香环。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为c-连接的或n-连接的，只要其是可能的即可)。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。杂芳基的实例包括但不限于：咪唑基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、n-甲基吡咯基和四氢喹啉。术语“杂芳环”可以和术语“杂芳香环”、“杂芳基”或“杂芳环基”交换使用。

421、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“双环”指具有两个连接环的基团。双环可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如n、o或s)。这两个环都可以是脂肪族的(例如萘烷和降冰片烷)，或可以是芳香族(例如萘)，或脂肪族和芳香族的组合(例如四氢化萘)。

422、双环包括(a)螺环化合物，其中两个环只共享一个单原子(螺原子，其通常为季碳)。螺环化合物的实例包括但不限于：

423、

424、也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：

425、

426、(b)稠环，即稠合的双环化合物，其中两个环共享两个相邻原子。换句话说，环共享一个共价键，即桥头原子直接连接(例如α崖柏烯和萘烷)。稠合的双环的实例包括但不限于：

427、

428、和(c)桥联的双环化合物，其中两个环共享三个或更多个原子，并通过包含至少一个原子的桥将两个桥头原子隔开。例如，降冰片烷，也称为双环[2.2.1]庚烷，可以被认为是一对环戊烷环，每个环共享它们的五个碳原子中的三个。桥联的双环的实例包括但不限于：

429、

430、在单独或作为其他取代基一部分时，nrfrf基团可以以的形式存在，或者也可以包括其中两个rf基团一起形成环，该环任选地包含n、o或s原子，并且也可以包括以下基团，例如：

431、在单独或作为其他取代基一部分时，基团n(cα-β烷基)cα-β烷基(其中α和β如上文定义)包括其中两个cα-β烷基基团一起形成环(任选地包含n、o或s原子)的取代基，并且包括以下基团，例如：

432、本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。

433、在本技术中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。

434、在本技术中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

435、“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。

436、术语“胺盐”是指用酸中和烷基伯胺、仲胺或叔胺得到的产物。所述酸包括本技术中所述的无机酸或有机酸。

437、术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。

438、依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀d和l或r和s来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。

439、当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(r)和(s)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自maehr，j.chem.ed.1985，62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。

440、术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。

441、术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。

442、术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。

443、在本技术中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

444、在本技术中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

445、术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。

446、术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

447、术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。

448、术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为优。

449、术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。

450、各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。

451、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

452、有益效果

453、本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种化合物或其药学上可接受的盐及制备方法和用途。本发明提供了式i、式ii所示化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述式i、式ii化合物对pde4b具有显著的抑制作用，可作为pde4b的选择性抑制剂，具备较高的安全性和成药性质；本发明化合物有着优良的人pbmc分泌tnfα抑制活性，能更好地抑制人pbmc中炎症因子tnfα的分泌，具有良好的抗炎效果；本发明化合物表现出优良的血浆暴露，有优良的药代动力学性质。