一种吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法、药物组合物和应用与流程

本发明属于化药，具体涉及一种吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术：

1、多靶点抑制剂、泛fgfr抑制剂已经在临床研究中取得不俗的表现，仍然是fgfr异常疾病治疗的首要选择。不过，针对当前药物的不良事件，提高药物安全性、克服耐药以及提高患者临床获益是药物研究持续进步的动力。

2、fgfr抑制剂是一类独特的新兴靶向疗法。目前，至少有89项研究（6项iii期研究）正在积极招募患者，以分析fgfr抑制剂在各种恶性肿瘤中的作用。鉴于fgfr抑制剂在癌症治疗中的作用不断扩大，全面了解其独特的副作用将有助于防止不必要的剂量减少和中断。重要的是，应帮助患者了解这些fgfr抑制剂相关的副作用和可能的预防机制。有效管理药物相关毒性，加强对fgfr抑制剂耐药性的认识。

3、高阳等人的一项对10582例实体瘤患者的第二代rna测序检测结果表明[1]，有754名的患者中存在fgfr异常改变，相当于总患病率为7.0%。大多数畸变发生在fgfr1（56.8%），其次是fgfr3（17.7%）、fgfr2（14.4%）和fgfr4（2.8%）。此外，8.5%的患者含有超过1个fgfr基因的畸变。最常见的畸变类型为扩增(53.7%)、其次为突变（38.8%）和融合（5.6%）。fgfr融合和扩增在1.9%的患者中同时发生。在16种癌症中，有12种癌症检测到fgfr异常，其中结直肠癌（crc）的患病率最高（31%）。其他fgfr异常的癌症类型包括胃癌（16.8%）、乳腺癌（14.3%）和食道癌（12.7%）。与其他癌症类型相比，乳腺肿瘤也更有可能同时发生fgfr重排和扩增（p<0.001）。fgfr1异常的发生概率大于fgfr2、fgfr3、fgfr4，其导致的肿瘤类型也较多，常见的有乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等。所以，基于fgfr1开发新型抗肿瘤药物是治疗癌症有希望的策略。期待fgfr1亚型抑制剂在临床中的进一步突破，为患者提供更优的治疗体验。

技术实现思路

1、本发明的目的是解决现有技术的不足，一种吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法、药物组合物和应用，具体采用以下的技术方案：

2、根据本发明的第一方面，提供了一种吡咯并嘧啶衍生物，其结构如式i所示：

3、式i，其中，linker取自烷基、烷氧基、杂原子取代基、取代氮杂环、芳基、取代芳基、-ph-ch2-x-中的任意一种；其中，上述-ph-ch2-x-中x为烷基、烷氧基、杂原子取代基、取代氮杂环、螺环、骈环中的任意一种。

4、优选地，式i中，linker选自以下结构1-28中的任意一种：

5、

6、。

7、优选地，上述吡咯并嘧啶衍生物选自以下结构1-28中的任意一种：

8、

9、

10、

11、。

12、优选地，上述吡咯并嘧啶衍生物选自以下结构中的任意一种：

13、、、、。更优选地，吡咯并嘧啶衍生物结构为为式ii所示：

14、式ii。激酶选择性实验结果显示，式ii对fgfr1具有高选择性，且对egfr，vegfr等靶点的抑制率较低。体外抗增殖实验表明，式ii能以低纳摩尔浓度有效抑制fgfr1高表达的nci-h1581肿瘤细胞的增殖。体内抗增殖实验，式ii能以剂量依赖性的方式显著抑制小鼠体内nci-h1581肿瘤细胞生长，且安全性良好，表明式ii是一种有潜力的药物分子用于fgfr1异常的癌症的治疗。

15、根据本发明的第二方面，还提供了上述的吡咯并嘧啶衍生物的制备方法，其制备路线为：

16、；

17、上述制备路线从市售易得的起始原料2-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶出发，通过7步反应得到目标化合物，包括两步取代反应、suzuki偶联反应、mitsunobu反应、甲胺取代反应，脱除保护基和酰胺缩合反应。路线适用于所有目标物1-28的合成，操作简单纯化方便。

18、根据本发明的第三方面，本发明还提供了上述的吡咯并嘧啶衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌药物中的应用。上述的癌症为具有fgfr1异常的相关癌症。具体的，上述癌症为乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、结直肠癌。

19、根据本发明的第四方面，本发明还提供了一种药物组合物，包括上述的吡咯并嘧啶衍生物或其在药学上可接受的盐为主要活性成分。上述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

20、上述赋形剂包括碳水化合物、聚合物、脂质或矿物中的至少一种。该赋形剂性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定。

21、上述药物组合物和药学上可接受的赋形剂可配置成各种制剂，优选为固体制剂和液体制剂，如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、混悬剂、颗粒剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液等剂型以及各种缓释剂，优选以口服给药形式。

22、本发明的有益效果为：本发明制备过程简单易行，制备得到的吡咯并嘧啶衍生物或其在药学上可接受的盐能够应用在制备治疗和/或预防癌药物中，可以作为治疗癌症的药物组合物的活性成分，还可以应用在作为不可逆的选择性成纤维细胞生长因子受体1（fgfr1）抑制剂中，在体内外所述化合物对nci-h1581癌细胞系表现出显著的抗增殖作用，适用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等癌症药物的开发。

技术特征：

1.一种吡咯并嘧啶衍生物，其特征在于，其结构如式i所示：

2.根据权利要求1所述的吡咯并嘧啶衍生物，其特征在于，式i中，linker选自以下结构1-28中的任意一种：

3.根据权利要求1或2任一项所述的吡咯并嘧啶衍生物，其特征在于，所述吡咯并嘧啶衍生物选自以下结构1-28中的任意一种：

4.根据权利要求3所述的吡咯并嘧啶衍生物，其特征在于，所述吡咯并嘧啶衍生物选自以下结构中的任意一种：

5.根据权利要求4所述的吡咯并嘧啶衍生物，其特征在于，所述吡咯并嘧啶衍生物的结构如下：

6.一种权利要求1-5任一项所述的吡咯并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，其制备路线为：

7.一种权利要求1-5任一项所述的吡咯并嘧啶衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌药物中的应用。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的癌症包括具有fgfr1异常相关的癌症。

9.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1-5任一项所述的吡咯并嘧啶衍生物或其在药学上可接受的盐为主要活性成分。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

技术总结
本发明属于化药技术领域，具体涉及一种吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法、药物组合物和应用。该吡咯并嘧啶衍生物结构如式I所示，Linker取自烷基、烷氧基、杂原子取代基、取代氮杂环、芳基、取代芳基、Ph‑CH<subgt;2</subgt;‑X‑（X可以为烷基、烷氧基、杂原子取代基、取代氮杂环、螺环、骈环）的任意一种。本发明制备过程简单易行，制备得到的吡咯并嘧啶衍生物或其在药学上可接受的盐能够应用在制备治疗和/或预防癌药物中，可以作为治疗癌症的药物组合物的活性成分，还可以应用在作为不可逆的选择性成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）抑制剂中，适用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等癌症药物的开发。式I。

技术研发人员：李金岭,杨光,魏明明,李金波
受保护的技术使用者：河北康泰药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15