一种碘克沙醇杂质C的制备方法与流程

本发明涉及化学合成领域，具体是一种碘克沙醇杂质c的制备方法。

背景技术：

1、碘克沙醇碘对比剂系列产品中的一个品种，也是目前唯一等渗的对比剂品种，与碘海醇相比，显著降低cin(肾毒性)的相对危险度，碘克沙醇用于糖尿病肾病高危人群中成本效益更高，高危人群静脉应用碘克沙醇对肾功能的损伤程度更低，ct增强时使用碘克沙醇更安全舒适，为了保障人民的安全用药，对碘克沙醇中的杂质进行研究因此变的相当有意义。在欧洲药典中碘克沙醇的杂质c在碘克沙醇的两个主峰之间，欧洲药典中，碘克沙醇杂质c在两个主峰之间的典型图谱参考图1；

2、目前碘克沙醇杂质c用常规的酸降解或碱降解，然后通过柱纯化技术很难制备得到，通过用碘克沙醇杂质b(碘海醇水解物)和碘克沙醇碘化物在强碱性条件下，和环氧氯丙烷缩合，也很难得到碘克沙醇杂质c。碘克沙醇杂质b(碘海醇水解物)和碘克沙醇碘化物合成碘克沙醇杂质c的路线如下：

3、

4、因此，需要用一种方法来合成欧洲药典的碘克沙醇杂质c。

技术实现思路

1、本发明的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种碘克沙醇杂质c的制备方法。

2、本发明的技术解决方案如下：

3、一种碘克沙醇杂质c的制备方法，包括以下步骤：

4、s1：采用保护试剂对碘克沙醇杂质b上的羟基进行保护，得到碘克沙醇c1；

5、s2：碘克沙醇c1和溴丙烯在硼酸、强碱性条件下反应，得到碘克沙醇杂质c2；

6、s3：碘克沙醇杂质c2和溴化氢、双氧水反应得到碘克沙醇c3:；

7、s4：碘海醇碘化物和碳酸酐二叔丁酯在碱性条件下发生氨基保护反应，氨基保护后的碘海醇碘化物和碘克沙醇杂质c3在碱性条件下缩合，然后盐酸去除氨基上的碳酸二叔丁酯保护，得到碘克沙醇杂质c；

8、所述碘克沙醇杂质b的结构式：

9、所述碘克沙醇c1的结构式：

10、所述碘克沙醇杂质c2的结构式：

11、所述碘克沙醇c3的结构式：

12、所述碘克沙醇杂质c的结构式：

13、作为本发明的优选方案，步骤s1中，所述保护试剂采用硅醚类化合物，优先选用叔丁基二甲基氯硅烷。

14、作为本发明的优选方案，步骤s1中，所述保护所需要用到的催化剂为有机碱类化合物，主要包括4-甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺等有机碱类。

15、作为本发明的优选方案，步骤s1中，所述保护所需要用到的溶剂为thf、dmf、dmac中的至少一种。

16、作为本发明的优选方案，步骤s2中，所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种。

17、作为本发明的优选方案，步骤s2中，反应所用的溶剂为醇类和/或醚类溶剂，主要为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚中的至少一种。

18、作为本发明的优选方案，步骤s3中，反应所用到的相转移催化剂为四丁基溴化铵。

19、作为本发明的优选方案，步骤s3中，反应所用到的溶剂为水。

20、本发明的合成路线为：

21、

22、本发明的有益效果是：本发明提供了一种碘克沙醇杂质c的合成方法，使其合成方法变的更加简单高效，该方法制备的碘克沙醇杂质c的合成方法路线更短，可以节约大量的制备时间和人工，合成杂质c的针对性更强，其合成出来的纯度较高，纯度可以达到80％左右。

技术特征：

1.一种碘克沙醇杂质c的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质c的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述保护试剂采用硅醚类化合物。

3.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质c的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述保护所需要用到的催化剂为有机碱类化合物。

4.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质c的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述保护所需要用到的溶剂为thf、dmf、dmac中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质c的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾的至少一种。

6.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质c的制备方法，其特征在于，步骤s2中，反应所用的溶剂为醇类和/或醚类溶剂。

7.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质c的制备方法，其特征在于，步骤s3中，反应所用到的相转移催化剂为四丁基溴化铵。

8.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质c的制备方法，其特征在于，步骤s3中，反应所用到的溶剂为水。

技术总结
本发明公开了一种碘克沙醇杂质C的制备方法，涉及化学合成领域，该方法是以碘克沙醇杂质B直接通过对其羟基进行保护得到碘克沙醇C1，碘克沙醇C1和溴丙烯在硼酸、强碱性条件下反应，得到碘克沙醇杂质C2，碘克沙醇杂质C2和溴化氢、双氧水反应得到碘克沙醇C3，碘海醇碘化物和碳酸酐二叔丁酯在碱性条件下发生氨基保护反应，氨基保护后的碘海醇碘化物和碘克沙醇杂质C3在碱性条件下缩合，然后盐酸去除氨基上的碳酸二叔丁酯保护，得到碘克沙醇杂质C。本发明提供了一种碘克沙醇杂质C的合成方法，使其合成方法变的更加简单高效。

技术研发人员：邹剑,任永辉,吴华志,雷宸,李杰
受保护的技术使用者：江西兄弟医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15