一种阿伐那非的精制方法与流程

本发明属于医药制备，具体涉及一种阿伐那非的精制方法。

背景技术：

1、阿伐那非结构式为：是用于治疗男性勃起功能障碍的药物，为一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(pde-5)抑制剂。

2、阿伐那非和其他的抗ed药物相比，阿伐那非的最大优势是起效快，阿伐那非的原研厂家声明，患者应在性行为前30分钟服用。但在研究中，该药物已被证明可在短短15分钟内起效，快于其他药物报告的30-60分钟。进食能影响西地那非和伐地那非的药物动力学，但不影响阿伐那非。

3、阿伐那非对pde5具有更高的选择性，这样可以更好的降低不良反应的发生率和严重程度。有研究表明，阿伐那非对pde5的选择性是pde6、pdei的120倍和10000倍，而西地那非是16倍、380倍，伐地那非是21倍、1000倍。对于不能耐受西地那非和伐地那非不良反应的患者来说服用阿伐那非是一个很好的选择。

4、cn106336401a公开了一种阿伐那非的精制方法，其需要用到两种溶剂的组合，其一为强极性溶剂，另一为中等极性或非极性溶剂，从而使得成本较高，另外，该专利的收率最高仅为83.5％。

5、cn108690000a公开了一种阿伐那非的精制方法，采用将阿伐那非粗品加入到阿伐那非粗品质量的13～32倍的有机溶剂中，溶解脱色过滤，采用阿伐那非粗品质量的8～15倍的热水进行洗涤。此方法用到的有机溶剂量大，成本高。洗涤水的质量过大，相应废液处理成品增加。

6、cn103819460a公开了一种阿伐那非的精制工艺，此工艺采用的溶剂种类过多，有二氯甲烷，盐酸溶液，乙酸乙酯，碳酸钠溶液，冰乙酸乙酯等，且操作步骤多，工艺复杂。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种阿伐那非的精制方法，本发明的溶剂用量少，精制时间短，收率较高，杂质含量较低，且稳定性更好。

2、本发明提供一种阿伐那非的精制方法，步骤为，阿伐那非粗品和75～95％体积浓度的乙醇水溶液混合均匀，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的8-12倍；升温至溶清；保温热过滤；滤液降温至25～35℃使其析晶，过滤，滤饼用75～95％体积浓度的乙醇水溶液洗涤，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的1～2倍，干燥，得到阿伐那非精品。

3、优选的，所述乙醇水溶液的体积浓度为75～80％。

4、优选的，所述乙醇水溶液的体积浓度为75％。

5、优选的，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的10-12倍。

6、优选的，升温至75-80℃溶清。

7、优选的，保温热过滤前，加入活性炭脱色。

8、优选的，析晶时间为1-3h更优选为2h。

9、阿伐那非粗品及精品的有关物质标准如表1所示。

10、表1阿伐那非粗品及精品的有关物质标准

11、 项目 阿伐那非粗品 阿伐那非精制品 杂质1 ≤0.5％ ≤0.1％ 其他单杂 ≤0.2％ ≤0.1％ 总杂 ≤1.0％ ≤0.5％ 纯度 ≥99.0％ ≥99.5％

12、杂质1的结构式为：该杂质为阿伐那非中间体与二氯甲烷中的二甲胺生成的工艺杂质，鉴于对药品安全性的考察，且考虑到有关物质对药品的药效影响和其自身可能存在一定的药理毒性，因此需要对杂质1进行控制。

13、本发明的有益效果是，本发明提供一种阿伐那非的精制方法，特定的乙醇水溶液浓度以及溶剂量为阿伐那非的纯化提供一个合适的极性溶剂环境，并通过特定的溶解温度，为阿伐那非尽快溶解形成过饱和溶液提供了必要的环境，为制备高纯度的阿伐那非提供了前提。。

14、通过采用常温(25～35℃)做为析晶温度，配合特定溶剂和溶剂用量，结晶时间较短，更为节能。

15、从稳定性来看，本申请的杂质增长速度较慢，最大限度的保证了药品的安全性及有效性。

16、本发明减少溶剂种类，减少溶剂用量，缩短析晶时间，降低生产成本，操作更为便利，生产成本更低，杂质含量更低，收率高。

技术特征：

1.一种阿伐那非的精制方法，其特征是，阿伐那非粗品和75～95％体积浓度的乙醇水溶液混合均匀，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的8-12倍；升温至溶清；保温热过滤；滤液降温至25～35℃使其析晶，过滤，滤饼用75～95％体积浓度的乙醇水溶液洗涤，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的1～2倍，干燥，得到阿伐那非精品。

2.如权利要求1所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，所述乙醇水溶液的体积浓度为75～80％。

3.如权利要求2所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，所述乙醇水溶液的体积浓度为75％。

4.如权利要求1所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的10-12倍。

5.如权利要求1-4任一项所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，升温至75-80℃溶清。

6.如权利要求1-4任一项所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，保温热过滤前，加入活性炭脱色。

7.如权利要求1-4任一项所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，析晶时间为1-3h。

8.如权利要求7所述的阿伐那非的精制方法，其特征是，析晶时间为2h。

技术总结
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种阿伐那非的精制方法，阿伐那非粗品和75～95％体积浓度的乙醇水溶液混合均匀，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的8‑12倍；升温至溶清；保温热过滤；滤液降温至25～35℃使其析晶，过滤，滤饼用75～95％体积浓度的乙醇水溶液洗涤，乙醇水溶液的重量为阿伐那非粗品重量的1～2倍，干燥，得到阿伐那非精品；本发明的溶剂用量少，精制时间短，收率较高，杂质含量较低，且稳定性更好。

技术研发人员：曾文洁,刘选,杨世平,刘爱霞,张静,刘娟
受保护的技术使用者：康普药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15