N-(4,5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍盐酸盐和N-(4,5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍盐的结晶变体的制作方法

本发明涉及新型的n-(4,5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍盐酸盐的结晶变体(crystalline modification)，新型的n-(4,5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍盐，它们的结晶变体和其制造方法和其药物制剂。

背景技术：

1、rimeporide,n-(4,5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍，具有以下化学结构：

2、

3、rimeporide是普遍存在的钠-氢反向转运体1(nhe-1)的有效的和选择性抑制剂，并且因此具有许多生理作用。wo 2009/135583 a1表明rimeporide可用作用于治疗医学适应症(例如胰岛素抵抗、糖尿病2型、代谢综合症、糖尿病肾病和/或周围神经病变)的活性成分(lupachyk s等，2014，j diab mellitus)，用于增强胰岛素敏感性并且保持或增加与其相关的β-细胞补偿疾病。

4、此外，rimeporide在介导心肌缺血/再灌注损伤(初始专利申请)中发生的损伤方面是关键的，并且也是心脏肥大的重要中介物。rimeporide已经在dmd和扩张型心肌病(杜氏肌营养不良)的动物模型中(bkaily等.2015.j mol and cell cardiology；chahine等,2005.can.j.physiol.pharmacol；porte thomé等.,2015,neuromusc disorders)证实具有良好的心脏保护作用，其可用于治疗心肌病。此外，在dmd的动物模型中，rimeporide已经显示可以预防骨骼肌、心脏和横膈膜中炎症和纤维化的长期积累，并且被认为有益于治疗神经肌肉疾病，包括杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、emery dreifuss肌营养不良、肌强直性营养不良、肢带肌营养不良、ryr1型肌营养不良，以及一般与扩张型心肌病相关或不相关的任何形式的肌营养不良/萎缩。

5、nhe1在肿瘤微环境中具有组成型活性，异常调节ph稳态并改变癌细胞的存活、分化和增殖，从而使它们成为致瘤的。nhe1已显示有助于转化细胞的生长和转移。karki等(jbio chem，2011)已经确定b-raf与nhe1活性相关并且刺激nhe1活性，并且b-rafv600e还增加了nhe1活性，其提高细胞内ph，表明rimeporide可在黑素瘤中具有活性。其他作者已经提出nhe-1抑制剂例如rimeporide可以是多种恶性肿瘤中真正有效的抗癌剂，所述恶性肿瘤包括乳腺癌、结直肠癌、nsclc(非小细胞肺癌)、胶质母细胞瘤和白血病(harguindey等，jtrans med，2013)。为克服多重耐药性，rimeporide可与其他化疗结合使用，如喜树碱、长春碱、阿霉素、吉西他滨、紫杉醇(reshkin等，clin cancer res，2003)卡立伯来德和顺铂或依托泊苷(harguindey等，j trans med，2013)。rimeporide还可以与化疗药物和抗血管生成剂(pouysségur等.,nature,2006；gao等.,leuk res,2011)联合使用，例如阿霉素、顺铂、紫杉醇(reshkin等.,clin cancer res,2003)和喜树碱，以及更通常地与mapk抑制剂、mek抑制剂、jnk抑制剂(lin等.,exp.cell.re 2011)联合使用以促进细胞凋亡。

6、在肾脏疾病中，nhe-1抑制剂消除了血管紧张素ii诱导的足细胞凋亡(liu y.等,jpharmacol sci,2013)，表明rimeporide也可以有益于治疗肾病综合征，例如局灶性节段性肾小球硬化症、糖尿病肾病(li等.,j diab res.2015)和一般地在进展性肾功能损害中。

7、liu y等(j neurosci.,2013)已经确认局部轴突离子稳态的错误调节，包括ph是轴突变性的重要机制，并且选择性破坏轴突中nhe1介导的质子稳态可导致变性，表明局部调节ph值对轴突存活至关重要。因此，rimeporide可用于在阿尔茨海默病、帕金森病和其他形式的人类神经退化性疾病中防止轴突变性。

8、肺动脉高压(pah)是一种肺动脉阻塞增加肺血管阻力的综合征，其导致右心室(rv)衰竭和15％的年死亡率。最新的who分类中有5类肺动脉高压(ph)：

9、

10、缺氧诱导的肺动脉高压的特征在于肺动脉压升高、肺血管阻力增加和肺血管重塑(meyrick b.,reid l.,clin chest med.1983；4(2):199-217)。随着慢性缺氧，肺动脉压和肺血管阻力增加，这是因为血液粘度的红细胞增多症相关的增加和由重塑引起的血管腔减少二者。肺血管系统的结构变化包括将平滑肌延伸到更远端的血管中(这些血管通常是非肌性的)，肌肉动脉的肌肉性增加，并且可数肺泡动脉的数量减少。肺动脉平滑肌增殖的刺激尚未被完全理解，越来越多的证据表明na+/h+交换剂(exchanger)的激活在响应生长因子的肺细胞信号传导中可能是重要的，因为已经发现其在系统性血管中。(grinstein s.,rotin d.,mason m.j.biochim.biophys,988(1):73-97,1989)。

11、缺乏钠-氢交换剂1(nhe1)基因防止小鼠中低氧诱导的肺动脉高压和血管重塑，这伴随着肺动脉平滑肌细胞(pasmc)增殖的显着减少，并且这减少了肺动脉的内侧壁厚度(huestch j.shimoda l.；pulm circ 2015；5(2):228-243；2016)。

12、伴随着细胞内碱化的增加的na+/h+交换是细胞增殖的早期事件。通过刺激na+/h+交换进行的这种细胞内碱化似乎在血管重塑的肺动脉平滑肌细胞(pasm)增殖中起到许可作用。

13、抑制nhe-1防止了缺氧诱导的血管重塑和ph的发展(huestch j.,shimoda l.a.；5(2):228-243；pulm circ 2015)。sabiporide(wu d.,doods h.,stassen jm.,jcardiovasc pharmacol,48:34-40)、eipa和阿米洛利(amiloride)显示在体外抑制人pasmc的增殖和迁移。在体内，eipa显示抑制suhx大鼠的增殖和迁移(huestch j.,jiang h.,larrain c.,shimoda l.a.；phys iologial reports:4(5):e12729,1-14；2016)。在体内，卡立泊来德(cariporide)已显示减轻野百合碱处理的大鼠右心衰竭的发展(chen l.,gantj.,haist jv.,feng q.,lu x.,chakrabarti s.,karmazyn m.,j pharmacol and exptherapeutics；298:469-476；2001)

14、内皮素t-1，一种已知在ph患者血清中被上调的循环因子(rubens,c.,r.ewert,m.halank,r.wensel,h.d.orzechowski,h.p.schultheiss,等.,chest,120:1562–1569；2001)，经由激活rock增加常氧大鼠pasmc中的nhe活性(undem,c.,e.j.rios,j.maylor,andl.a.shimoda.2012.plos one 7:e46303)。

15、总之，rimeporide通过抑制pascm的血管重塑、增殖和迁移，可以在pah的所有形式(1至5)中发挥有益作用，重要的警告是它还可以对减轻肺血管损伤中的心肌肥厚反应产生积极作用。rimeporide的hcl盐和相应水合物的结晶形式描述于ep 0 758 644 a1和wo 01/30750 a1中。尽管ep0758644 a1和wo01/30750 a1描述了获得结晶材料和不同熔点的不同生产步骤，但详细的分析表征显示两种方法提供相同的结晶变体，本文中称为n-(4,5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)-胍盐酸盐水合物的结晶变体h1。ep0758644a1描述了240℃的熔点，这与重结晶的h1相的次级熔点相匹配，其在加热时形成(参见图1c)。wo 01/30750a1描述了180-188℃的熔点，其对应于h1形式的熔点，其在加热时形成(参见图1c)。不同于结晶变体h1的其它盐形式或结晶变体未在ep 0 758 644 a1和wo 01/30750 a1中提及。

16、化合物的不同盐形式可具有不同的性质，因此，药物活性成分的不同盐形式可为改善配方、溶出曲线、稳定性或保质期提供了基础。不同的盐也可以产生不同的多晶型，这可以提供额外的机会来改善药物成分的性质和特性。

17、在材料科学中，多晶现象是固体材料以两种或更多种晶体形式存在的能力，所述晶体形式在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。溶剂合物是结晶固体加合物，其含有结合在晶体结构内的化学计量或非化学计量的溶剂。如果掺入的溶剂是水，则溶剂合物通常也称为水合物。多晶型可以通过不同的技术彼此区分，例如粉末x射线衍射(xrd)、热重分析和差示扫描量热法。这些技术中的一种或多种可用于表征特定的多晶型并区分化合物的不同多晶型。

18、固体材料(包括溶剂化形式)的不同多晶型可具有不同的性质，例如熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出(dissolution)速率、蒸气压、吸湿性、颗粒形状、流动性、可压实性和密度。这些性质可直接影响加工和制造固体药物的能力，以及药物产品的稳定性、溶出和生物利用度。因此，多晶型可以影响药物产品的品质、安全性和功效。例如，亚稳态药物固体形式可响应于环境条件的变化或随时间的变化而改变其晶体结构或溶剂化/去溶剂化。因此，稳定性和保质期可以在固体物质的不同多晶型之间变化。药学上有用的化合物的新的多晶形式和溶剂合物可以提供改善药物产品的性能特征的机会。

19、毕竟，需要额外的rimeporide的多晶型和溶剂合物以及其药学上有用的盐。

技术实现思路

1、本发明提供了rimeporide的结晶盐酸盐，排除了结晶变体hcl-h1。在一个具体的实施方案中，结晶盐酸盐是无水形式。

2、特别地，本发明提供了新型的固态形式n-(4,5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍hcl盐-称为hcl-a1、hcl-a2、hcl-a3(排除n-(4,5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)-胍盐酸盐水合物的结晶变体h1)。

3、本发明进一步提供了rimeporide的无水结晶盐，其选自rimeporide的磷酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丙二酸盐和琥珀酸盐。本发明还提供了结晶溶剂合物，其选自rimeporide的富马酸盐和酒石酸盐。并且本发明提供了选自rimeporide的hbr盐的结晶水合物。

4、特别地，本发明进一步提供了以下n-(4,5-双-甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)-胍的固态盐形式：

5、-磷酸盐，特别是结晶磷酸盐形式，称为磷酸盐-nf1(无水形式)；

6、-马来酸盐，特别是结晶马来酸盐形式，称为马来酸盐-nf1和马来酸盐-nf2(无水形式)；

7、-草酸盐，特别是结晶草酸盐形式，称为草酸盐-nf1(无水形式)；

8、-柠檬酸盐，特别是结晶柠檬酸盐形式，称为柠檬酸盐-nf1(无水形式)；

9、-硫酸盐，特别是结晶硫酸盐形式，称为硫酸盐-nf3(无水形式)；

10、-苯磺酸盐，特别是结晶苯磺酸盐形式，称为苯磺酸盐-nf1(无水形式)；

11、-对甲苯磺酸盐，特别是结晶甲苯磺酸盐形式，称为甲苯磺酸盐-nf1(无水形式)；

12、-丙二酸盐，特别是结晶丙二酸盐形式，称为丙二酸盐-nf1(无水形式)；

13、-琥珀酸盐，特别是新型的结晶琥珀酸盐形式，称为琥珀酸盐-nf1(无水形式)；

14、-富马酸盐，特别是结晶富马酸盐形式，称为富马酸盐-nf1，表示富马酸盐实体的2-丙醇-溶剂合物形式；

15、-酒石酸盐，特别是结晶酒石酸盐形式，称为酒石酸盐-nf1，表示酒石酸盐实体的2-丙醇-溶剂合物形式；

16、-苹果酸盐，特别是结晶苹果酸盐形式，称为苹果酸盐-nf1，表示苹果酸盐实体的2-丙醇-溶剂合物形式；

17、-hbr盐，特别是结晶hbr盐形式，称为hbr-nf1，表示hbr盐实体的水合形式。

18、除非另外指出，本发明描述了固态形式的rimeporide，其是化学纯的(根据nmr分析，化学纯度≥98％)。

19、所有的形式可以根据标准方法表征，所述标准方法可以在例如rolf hilfiker,‘polymorphism in the pharmaceutical industry’,wiley-vch.weinheim 2006(第6章:x-射线衍射，第6章：振动光谱，第3章：热分析，第9章：水蒸气吸附以及其中的参考文献)和h.g.brittain,‘polymorphism in pharmaceutical solids,vol.95,marcel dekkerinc.,new york 1999(第6章及其中的参考文献)中找到。

20、如本文中所使用的，除非另外指出，使用单色cu-kα1辐射波长进行x-射线粉末衍射图测量。此外，除非另外指出，x-射线粉末衍射图测量在室温下进行。

21、rimeporide的固态形式包含晶体形式或结晶形式。如本文中所使用的，固态形式、晶体形式、结晶形式、多晶型和多晶形式可互换使用。

22、在本文中晶体形式可以是指如通过“基本如图所示”或“如图所示”的图形数据表征。例如这种图形数据包括粉末x-射线衍射图和dsc或tga。图形数据潜在地提供了可用于定义特定固态形式的附加技术信息，其不能或不容易通过参考峰值位置和/或相对强度的数值来描述。技术人员理解，这种数据的图形表示可能受到小的变化，例如，由于诸如仪器响应和样品浓度和纯度的变化等因素，相对峰强度和峰位置可能会变化。技术人员将能够容易地将本文附图中所示的图形数据与针对未知晶体形式生成的图形数据进行比较，并确认两组图形数据是表征相同的晶体形式还是两种不同的晶体形式。

23、在本文中固态形式可以是指通过选自多种不同数据组的分析数据表征，例如通过具有一组特定峰的x射线粉末衍射图案，或通过如在附图中所示的x射线粉末衍射图，或通过“其组合”(或“这些数据的组合”)。这些表达，例如“其组合”预期技术人员可以使用所述特征分析数据的任何组合来表征固态形式。例如，技术人员可以使用组来表征晶体形式，例如，四个、五个或六个特征x射线粉末衍射图峰，以及用粉末衍射图中观察到的一个或多个附加特征的表征的补充，例如，附加峰、特征峰形、峰强度或甚至不存在峰(在粉末x射线粉末衍射图案中的一些位置处)。或者，技术人员可以使用一组例如四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个特征粉末x射线粉末衍射图峰来表征晶体形式，并用使用另一分析方法观察到的一个或多个附加特征表征数据补充，例如使用被表征的晶体形式的dsc热谱的特征。如本文中所使用的，除非另外指出，xrpm测量在室温下使用cu-kα1辐射波长进行。

24、如本文中所使用的，除非另外指出，单晶x射线结构数据可以在303k下使用具有蓝宝石ccd检测器的oxford diffraction xcaliburtm单晶x射线衍射仪获得。

25、本文中所描述的晶体形式(或多晶型)是纯的或基本不含任何其它结晶(或多晶形式)。如本文中所使用的，是指结晶形式含有10％或更少的任何其它已知形式的主体(subject)化合物，如例如通过pxrd所测量的。

26、如本文中所使用的，除非另外指出，术语“粉末”是指粒子或颗粒形式的固体化合物，其中粒子或颗粒可以倾倒。

27、如本文中所使用的，除非另外指出，dsc测量使用mettler-toledo dsc 821进行，加热速率为5k/min，以50ml/min使用氮气吹扫气体。

28、如本文中所使用的，除非另外指出，tga测量使用mettler-toledo tga 851进行，加热速率为5k/min，以50ml/min使用氮气吹扫气体。

29、如本文中所使用的，除非另外指出，水蒸气吸附等温线测量在sms的dvs-1或dvs-内在系统上进行。

30、如本文中所使用的并且除非另外指出，术语“无水”是指通过tga测量的含有不超过1％(w/w)的水或有机溶剂的结晶材料。在本发明的上下文中，化合物的无水固态形式是指在晶体内部不含有限定量的晶体水(或其它溶剂)的形式。

31、如本文中所使用的，除非另外指出，术语“溶剂合物”是指在晶体结构中掺入溶剂的晶体形式。当溶剂是水时，这种形式通常被称为“水合物”。

32、以下缩写是指下面使用的缩写：iso-buoh(异丁醇)，n-buoh(正丁醇)，dec(分解)，dsc(示差扫描量热法)，di(去离子)，dmso(二甲基亚砜)，etoh(乙醇)，fessif(fed statesimulated intestinal fluid)，g(克)，hplc(高效液相色谱法)，hr(小时)，mhz(兆赫)，meoh(甲醇)，min(分钟)，ml(毫升)，mmol(毫摩尔)，mm(毫摩尔(millimolar))，mp(熔点)，ms(质谱)，mw(微波)，nmr(核磁共振)，ph.eur.(药典europaea)，ptfe(聚四氟乙烯)，2-proh(2-丙醇)，rh(相对湿度)，rt(室温)，tga(热重分析)，thf(四氢呋喃)，tms(三甲硅基)，uv(紫外)，wt％(重量百分数)，x-射线粉末衍射图(xrpd)。

33、在一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide(n-(4,5-双-甲磺酰基-2-甲基-苯甲酰基)-胍)hcl盐，被指定为形式hcl-a1。结晶形式hcl-a1可以通过以下数据表征：

34、a)粉末x-射线衍射图案在14.0°±0.2°、18.5°±0.2°、

35、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°和/或22.1°±0.2°的衍射角(2θ)处具有一个、两个、三个、四个或五个峰。

36、b)粉末x-射线衍射图案在14.0°±0.2°、18.5°±0.2°、

37、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°和22.1°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在11.0°±0.2°、19.0°±0.2°、23.0°±0.2°、24.2°

38、±0.2°和/或24.4°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰。

39、c)根据表hcl-a1的粉末x-射线衍射图案；

40、d)基本如在图2a中所描述的xrpd图案；或

41、e)单斜空间群p21/c；晶胞晶格参数

42、和β＝108.8±0.5°(其中α＝

43、γ＝90°)；

44、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)，b)和e)，c)和e)和d)和e)的组合。

45、对应于图2a的xrpd的峰列表在表hcl-a1中显示。

46、表hcl-a1：hcl盐形式hcl-a1的粉末x射线峰列表

47、

48、

49、图2b中所示的单晶结构表明形式hcl-a1表示hcl盐无水形式。hcl盐形式hcl-a1可以进一步通过以下物理性能表征：

50、-在37℃下在fed-state simulated intestinal fluid[fessif,ph 5.0]中的溶出水平分别是0.87±0.02mg/ml(在15分钟后)，2.53±0.02mg/ml(在60分钟后)和2.76±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)

51、本发明的另一个方面包含结晶形式的rimeporide hcl盐，指定为形式hcl-a2。形式hcl-a2可以通过以下数据表征：

52、a)粉末x-射线衍射图案在11.9±0.2°、14.9°±0.2°、

53、17.7°±0.2°、21.8°±0.2°和/或22.5°±0.2°的衍射角(2

54、θ)处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

55、b)粉末x-射线衍射图案在11.9±0.2°、14.9°±0.2°、

56、17.7°±0.2°、21.8°±0.2°和22.5°±0.2°的衍射角角度2θ处具有峰并且在13.2°±0.2°、15.6°±0.2°、20.3°±0.2°、

57、21.3°±0.2°和26.9°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

58、c)根据表hcl-a2的粉末x-射线衍射图案；

59、d)基本如在图3a中所描述的xrpd图案；

60、e)基本如在图3c中所描述的dsc数据；

61、f)基本如在图3d中所描述的tga数据；

62、g)单斜空间群p21/c；或

63、h)晶胞晶格参数

64、和β＝94.6±0.5°，α＝γ＝90；

65、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)、f)、g)和/或h)；b)和e)、f)、g)和/或h)；c)和e)、f)、g)和/或h)；d)和e)、f)、g)和/或h)的组合。

66、对应于图3a的xrpd的峰列表在表hcl-a2中显示。在图3b中所示的单晶结构表明形式hcl-a2表示hcl盐的无水形式。

67、表hcl-a2：hcl盐形式hcl-a2的粉末x-射线峰列表

68、

69、

70、hcl盐形式hcl-a2可以进一步通过以下物理性能表征：

71、-9.1wt％氯(chloride)的氯含量(通过离子色谱法测定)(对应于0.96当量的氯)；

72、-形式hcl-a2的热行为显示出>240℃的强吸热事件，这伴随着tga曲线中的强烈重量损失。这可以归结为形式hcl-a2的熔化/分解过程。dsc和tga曲线显示在图3c和3d中；

73、-形式hcl-a2的水蒸气吸附行为显示在相对湿度(rh)范围0-80％rh中非常小的吸水水平≤0.1wt％。形式hcl-a2根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为非吸湿性。形式hcl-a2的水蒸气吸附等温线(25℃)显示在图3e中；和/

74、或

75、-在37℃下在fed-state simulated intestinal fluid

76、[fessif,ph 5.0]中形式hcl-a2(用含有非常小部分(约10％)水合物形式h1的样品测量)的溶出水平分别为1.19

77、±0.02mg/ml(在15分钟后)，1.90±0.02mg/ml(在60分钟后)和2.21±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)

78、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的hcl盐，指定为形式hcl-a3。形式hcl-a3可以通过以下数据表征：

79、a)粉末x-射线衍射图案在14.2°±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°

80、±0.2°、18.5°±0.2°和/或24.1°±0.2°的衍射角(2θ)处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

81、b)粉末x-射线衍射图案在14.2±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±

82、0.2°、18.5°±0.2°和/或24.1°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在11.9°±0.2°、12.8°±0.2°、15.6°±0.2°、20.4°

83、±0.2°和/或22.0°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

84、c)根据表hcl-a3的粉末x-射线衍射图案；

85、d)基本如在图4a中所描述的xrpd图案；

86、e)基本如在图4c中所描述的dsc数据；

87、f)基本如在图4d中所描述的tga数据；

88、g)单斜空间群p21/c；或

89、h)晶胞晶格参数

90、和β＝95.7±0.5°(α＝γ＝90°)；

91、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)、f)、g)和/或h)；b)和e)、f)、g)和/或h)；c)和e)、f)、g)和/或h)；d)和e)、f)、g)和/或h)的组合。

92、对应于图4a的xrpd的峰列表在表hcl-a3中显示。在图4b中所示的单晶结构表明形式hcl-a3表示hcl盐的无水形式。

93、表hcl-a3：hcl盐形式hcl-a3的粉末x-射线峰列表

94、

95、

96、hcl盐形式hcl-a3可以进一步通过以下物理性能表征：

97、-9.9wt％氯的氯含量(通过离子色谱法测定)(对应于1.05当量的氯)；

98、-形式hcl-a3的热行为显示出>220℃的强吸热事件，这伴随着tga曲线中的强烈重量损失。这可以归结为形式hcl-a3的熔化/分解过程。dsc和tga曲线显示在图4c和4d中；

99、-形式hcl-a3的水蒸气吸附行为显示在整个相对湿度(rh)范围0-98％rh中非常小的吸水水平≤0.4wt％。形式hcl-a3根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为非吸湿性。形式hcl-a3的水蒸气吸附等温线(25℃)显示在图4e中；和/或

100、-在37℃下在fed-state simulated intestinalfluid[fessif,ph 5.0]中形式hcl-a3(表示具有非常小部分(大约10％)的水合物形式h1的样品)的溶出水平分别为0.74±0.02mg/ml(在15分钟后)，2.51±0.02mg/ml

101、(在60分钟后)和3.78±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)。

102、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide磷酸盐，指定为形式磷酸盐-nf1。形式磷酸盐-nf1可以通过以下数据表征：

103、a)粉末x-射线衍射图案在13.9°±0.2°、16.9°±0.2°、

104、17.3°±0.2°、21.8°±0.2°和/或22.1°±0.2°的衍射角2

105、θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

106、b)在13.9°±0.2°、16.9°±0.2°、17.3°±0.2°、21.8°

107、±0.2°和22.1°±0.2°的衍射角2θ处并且在8.4°±0.2°、

108、14.6°±0.2°、17.5°±0.2°、20.6°±0.2°和/或22.3°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

109、c)根据表磷酸盐-nf1的粉末x-射线衍射图案；

110、d)基本如在图5a中所描述的xrpd图案；

111、e)基本如在图5b中所描述的dsc数据；或

112、f)基本如在图5c中所描述的tga数据；

113、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；c)和e)和/或f)；和d)和e)和/或f)的组合。

114、对应于图5a的xrpd的峰列表在表磷酸盐-nf1中显示。

115、表磷酸盐-nf1：磷酸盐形式磷酸盐-nf1的粉末x-射线峰列表

116、

117、

118、磷酸盐形式磷酸盐-nf1可以进一步通过一种或多种以下物理性能表征：

119、-22.0wt％磷酸盐的磷酸盐含量(通过离子色谱法测定)(对应于1.02当量的磷酸盐)；

120、-形式磷酸盐-nf1的热行为显示出>230℃的强吸热事件，这伴随着tga曲线中的强烈重量损失。这可以归结为形式磷酸盐-nf1的熔化/分解过程。dsc和tga曲线显示在图5b和5c中；

121、-形式磷酸盐-nf1的水蒸气吸附行为显示在相对湿度(rh)范围0-90％rh中非常小的吸水水平≤1.0wt％。

122、形式磷酸盐-nf1根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为轻微吸湿性。形式磷酸盐-nf1的水蒸气吸附等温线

123、(25℃)显示在图5d中；和/或

124、-在37℃下在fed-state simulated intestinalfluid[fessif,ph 5.0]中形式磷酸盐-nf1的溶出水平分别为5.92±0.02mg/ml(在15分钟后)，6.35±0.02mg/ml

125、(在60分钟后)和6.35±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)

126、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide马来酸盐，指定为形式马来酸盐-nf1。形式马来酸盐-nf1可以通过以下数据表征：

127、a)粉末x-射线衍射图案在7.6±0.2°、11.1°±0.2°、

128、19.5°±0.2°、20.3°±0.2°和/或20.7°±0.2°的衍射角2

129、θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

130、b)粉末x-射线衍射图案在7.6±0.2°、11.1°±0.2°、

131、19.5°±0.2°、20.3°±0.2°和/或20.7°±0.2°的衍射角2

132、θ处具有峰并且在7.8°±0.2°、8.2°±0.2°、15.1°±0.2°、

133、18.9°±0.2°和/或23.4°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

134、c)根据表马来酸盐-nf1的粉末x-射线衍射图案；

135、d)基本如在图6a中所描述的xrpd图案；或

136、e)基本如在图6b中所描述的tga数据；

137、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；和c)和e)和/或f)的组合。

138、对应于图6a的xrpd的峰列表在表马来酸盐-nf1中显示。

139、表马来酸盐-nf1：马来酸盐形式马来酸盐-nf1的粉末x-射线峰列表

140、

141、

142、马来酸盐形式马来酸盐-nf1可以进一步通过以下物理性能表征：

143、-马来酸盐含量(通过1h-nmr谱测定)为1.0eq.马来酸盐；和/或

144、-形式马来酸盐-nf1的热行为显示了在tga曲线中>170℃的强重量损失。这可以归结为形式马来酸盐-nf1的分解过程。tga曲线显示在图6b中。

145、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide马来酸盐，指定为形式马来酸盐-nf2。形式马来酸盐-nf2可以通过以下数据表征：

146、a)粉末x-射线衍射图案在16.3±0.2°、18.7°±0.2°、

147、20.4°±0.2°、20.7°±0.2°和/或25.3°±0.2°的衍射角2

148、θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

149、b)粉末x-射线衍射图案在16.3±0.2°、18.7°±0.2°、

150、20.4°±0.2°、20.7°±0.2°和25.3°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在9.3°±0.2°、17.1°±0.2°、19.7°±0.2°、

151、22.0°±0.2°和/或26.2°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

152、c)根据表马来酸盐-nf2的粉末x-射线衍射图案；

153、d)基本如在图7a中所描述的xrpd图案；

154、e)基本如在图7b中所描述的dsc数据；或

155、f)基本如在图7c中所描述的tga数据；

156、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)、b)和e)、c)和e)或d)和e)的组合。

157、对应于图6a的xrpd的峰列表在表马来酸盐-nf2中显示。

158、表马来酸盐-nf2：马来酸盐形式马来酸盐-nf2的粉末x-射线峰列表

159、

160、

161、马来酸盐形式马来酸盐-nf2可以进一步通过以下物理性能表征：

162、-马来酸盐含量(通过1h-nmr谱测定)为1.0eq.马来酸盐；

163、-形式马来酸盐-nf2的热行为显示出>200℃的强吸热事件，这伴随着tga曲线中的强烈重量损失。这可以归结为形式马来酸盐-nf2的熔化/分解过程(参见图7b和7c)；

164、-形式马来酸盐-nf2的水蒸气吸附行为显示在整个相对湿度(rh)范围0-98％rh中非常小的吸水水平≤

165、0.3wt％。形式马来酸盐-nf2根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为略微吸湿性。形式马来酸盐-nf2的水蒸气吸附等温线(25℃)显示在图7d中；和/或

166、-在37℃下在fed-state simulated intestinal fluid[fessif,ph 5.0]中形式马来酸盐-nf2的溶出水平分别是4.30±0.02mg/ml(在15分钟后)，6.35±0.02

167、mg/ml(在60分钟后)和6.35±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)

168、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide草酸盐，指定为形式草酸盐-nf1。形式草酸盐-nf1可以通过以下数据表征：

169、a)粉末x-射线衍射图案在13.2°±0.2°、16.4°±0.2°、

170、17.1°±0.2°、21.3°±0.2°和/或23.3°±0.2°的衍射角2

171、θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

172、b)粉末x-射线衍射图案在13.2°±0.2°、16.4°±0.2°、

173、17.1°±0.2°、21.3°±0.2°和/或23.3°±0.2°的衍射角2

174、θ处具有峰并且在17.9°±0.2°、20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、

175、23.0°±0.2°和/或25.0°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

176、c)根据表草酸盐-nf1的粉末x-射线衍射图案；

177、d)基本如在图8a中所描述的xrpd图案；

178、e)基本如在图8b中所描述的dsc数据；或

179、f)基本如在图8c中所描述的tga数据；

180、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；c)和e)和/或f)；和d)和e)和/或f)的组合。

181、对应于图8a的xrpd的峰列表在表草酸盐-nf1中显示。

182、表草酸盐-nf1：草酸盐形式草酸盐-nf1的粉末x-射线峰列表：

183、

184、

185、草酸盐形式草酸盐-nf1可以进一步通过一种或多种以下物理性能表征：

186、-草酸盐含量是12.1wt％草酸盐(通过离子色谱法测定)(对应于0.52当量的草酸盐)；

187、-形式草酸盐-nf1的热行为显示出>260℃的强吸热事件，这伴随着tga曲线中的强烈重量损失。这可以归结为形式草酸盐-nf1的熔化/分解过程。dsc和tga曲线显示在图8b和8c中；和/或

188、-在37℃下在fed-state simulated intestinalfluid[fessif,ph 5.0]中形式草酸盐-nf1的溶出水平分别为2.09±0.02mg/ml(在15分钟后)，3.04±0.02mg/ml

189、(在60分钟后)和3.02±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)。

190、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide柠檬酸盐，指定为形式柠檬酸盐-nf1。形式柠檬酸盐-nf1可以通过以下数据表征：

191、a)粉末x-射线衍射图案在11.9°±0.2、15.0°±0.2、

192、18.1°±0.2、19.5°±0.2和/或20.3°±0.2的衍射角2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

193、b)粉末x-射线衍射图案在11.9°±0.2、15.0°±0.2、

194、18.1°±0.2、19.5°±0.2和20.3°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在10.7°±0.2°、17.3°±0.2°、18.7°±0.2°、20.8°±0.2°

195、和/或25.3°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

196、c)根据表柠檬酸盐-nf1的粉末x-射线衍射图案；

197、d)基本如在图9a中所描述的xrpd图案；

198、e)基本如在图9b中所描述的dsc数据；或

199、f)基本如在图9c中所描述的tga数据；

200、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；c)和e)和/或f)；和d)和e)和/或f)的组合。

201、对应于图9a的xrpd的峰列表在表柠檬酸盐-nf1中显示。

202、表柠檬酸盐-nf1：柠檬酸盐形式柠檬酸盐-nf1的粉末x-射线峰列表

203、

204、柠檬酸盐形式柠檬酸盐-nf1可以进一步通过以下物理性能表征：

205、-柠檬酸盐含量(通过1h-nmr谱测定)为0.8eq.柠檬酸盐；

206、-形式柠檬酸盐-nf1的热行为显示出>180℃的强吸热事件，这伴随着tga曲线中的强烈重量损失。这可以归结为形式柠檬酸盐-nf1的熔化/分解过程；

207、-形式柠檬酸盐-nf1的水蒸气吸附行为显示在相对湿度(rh)范围0-90％rh中非常小的吸水水平≤1.5wt％。

208、形式柠檬酸盐-nf1根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为略微吸湿性。形式柠檬酸盐-nf1的水蒸气吸附等温线

209、(25℃)显示在图9c中；和/或

210、-在37℃下在fed-statesimulated intestinal fluid[fessif,ph 5.0]中形式柠檬酸盐-nf1的溶出水平分别为4.13±0.02mg/ml(在15分钟后)，大约4.20±0.02

211、mg/ml(在60分钟后)和大约4.21±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)

212、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide硫酸盐，指定为形式硫酸盐-nf3。形式硫酸盐-nf3可以通过以下数据表征:

213、a)粉末x-射线衍射图案在12.9°±0.2°、15.3°±0.2°、

214、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°和/或22.8°±0.2°的衍射角2

215、θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

216、b)粉末x-射线衍射图案在12.9°±0.2°、15.3°±0.2°、

217、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°和/或22.8°±0.2°的衍射角2

218、θ处具有峰并且在11.6°±0.2°、17.1°±0.2°、17.5°±0.2°、

219、23.8°±0.2°和/或25.8°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

220、c)根据表硫酸盐-nf3的粉末x-射线衍射图案；

221、d)基本如在图10a中所描述的xrpd图案；

222、e)基本如在图10c中所描述的dsc数据；

223、f)基本如在图10d中所描述的tga数据；

224、g)单斜空间群pbcn；或

225、h)晶胞晶格参数和(α＝β＝γ＝90°)；

226、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)，f)，g)和/或h)；b)和e)，f)，g)和/或h)；c)和e)，f)，g)和/或h)；d)和e)，f)，g)和/或h)的组合。

227、对应于图10a的xrpd的峰列表在表硫酸盐-nf3中显示。

228、表硫酸盐-nf3：硫酸盐形式硫酸盐-nf3的粉末x-射线峰列表

229、

230、

231、硫酸盐-nf3的晶体结构在图10b中所示，表明形式硫酸盐-nf3表示硫酸盐，其可以将非化学计量的水掺入空隙中。

232、硫酸盐形式硫酸盐-nf3进一步通过一种或多种以下物理性能表征：

233、-硫酸盐含量(通过离子色谱测定)为22.4wt％硫酸盐

234、(对应于0.49eq.硫酸盐)；

235、-形式硫酸盐-nf3的热行为显示了>210℃的强吸热事件。这可以归结为形式硫酸盐-nf3的过程。dsc和tga曲线在图10c和10d中显示；

236、-形式硫酸盐-nf3的水蒸气吸附行为显示在相对湿度(rh)范围0-80％rh中非常小的吸水水平≤0.5wt％。

237、形式硫酸盐-nf3根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为略微吸湿性；和/或

238、-在37℃下在fed-state simulated intestinalfluid[fessif,ph 5.0]中形式硫酸盐-nf3的溶出水平分别是3.70±0.02mg/ml(在15分钟后)，4.65±0.02mg/ml

239、(在60分钟后)和4.70±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)

240、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide苯磺酸盐，指定为形式苯磺酸盐-nf1。形式苯磺酸盐-nf1可以通过以下数据表征：

241、a)粉末x-射线衍射图案在5.5°±0.2°、11.5°±0.2°、

242、12.1°±0.2°、19.0°±0.2°和/或20.3°±0.2°的衍射角2

243、θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

244、b)粉末x-射线衍射图案在5.5°±0.2°、11.5°±0.2°、

245、12.1°±0.2°、19.0°±0.2°和20.3°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在5.9°±0.2°、11.0°±0.2°、11.2°±0.2°、

246、21.9°±0.2°和/或22.5°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

247、c)根据表苯磺酸盐-nf1的粉末x-射线衍射图案；

248、d)基本如在图11a中所描述的xrpd图案；

249、e)基本如在图11b中所描述的dsc数据；或

250、f)基本如在图11c中所描述的tga数据；

251、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；c)和e)和/或f)；和d)和e)和/或f)的组合。

252、对应于图11a的xrpd的峰列表在表苯磺酸盐-nf1中显示。

253、表苯磺酸盐-nf1：苯磺酸盐形式苯磺酸盐-nf1的粉末x-射线峰列表

254、

255、

256、苯磺酸盐形式苯磺酸盐-nf1进一步通过一种或多种以下物理性能表征：

257、-苯磺酸盐含量(通过1h-nmr谱测定)为1.3eq.苯磺酸盐；

258、-形式苯磺酸盐-nf1的热行为显示出>290℃的强吸热事件。这可以归结为形式苯磺酸盐-nf1的熔化过程。dsc和tga曲线显示在图11b和11c中；

259、-形式苯磺酸盐-nf1的水蒸气吸附行为显示在相对湿度(rh)范围0-80％rh中非常小的吸水水平≤1.0wt％。

260、形式苯磺酸盐-nf1根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为略微吸湿性；和/或

261、-在37℃下在fed-state simulated intestinalfluid[fessif,ph 5.0]中形式苯磺酸盐-nf1的溶出水平分别为5.57±0.02mg/ml(在15分钟后)，5.57±0.02

262、mg/ml(在60分钟后)和3.87±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)

263、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide对甲苯磺酸盐，指定为形式甲苯磺酸盐-nf1。形式甲苯磺酸盐-nf1可以通过数据表征：

264、a)粉末x-射线衍射图案在5.3°±0.2°、5.7°±0.2°、

265、11.1°±0.2°、18.9°±0.2°和/或20.6°±0.2°的衍射角2

266、θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

267、b)粉末x-射线衍射图案在5.3°±0.2°、5.7°±0.2°、

268、11.1°±0.2°、18.9°±0.2°和20.6°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在10.6°±0.2°、12.6°±0.2°、20.4°±0.2°、

269、21.3°±0.2°和/或22.1°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

270、c)根据表甲苯磺酸盐-nf1的粉末x-射线衍射图案；

271、d)基本如在图12a中所描述的xrpd图案；

272、e)基本如在图12b中所描述的dsc数据；或

273、f)基本如在图12c中所描述的tga数据；

274、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；c)和e)和/或f)；和d)和e)和/或f)的组合。

275、对应于图11a的xrpd的峰列表在表甲苯磺酸盐-nf1中显示。表甲苯磺酸盐-nf1：对甲苯磺酸盐形式甲苯磺酸盐-nf1的粉末x-射线峰列表:

276、

277、

278、对甲苯磺酸盐形式甲苯磺酸盐-nf1可以进一步通过以下物理性能表征：

279、-甲苯磺酸盐含量(通过1h-nmr谱测定)为1.2eq甲苯磺酸盐；

280、-形式甲苯磺酸盐-nf1的热行为显示出>280℃的强吸热事件。这可以归结为形式甲苯磺酸盐-nf1的熔化过程。

281、dsc和tga曲线显示在图12b和12c中；

282、-形式甲苯磺酸盐-nf1的水蒸气吸附行为显示在相对湿度(rh)范围0-80％rh中非常小的吸水水平≤

283、1.0wt％。形式甲苯磺酸盐-nf1根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为略微吸湿性；和/或

284、-在37℃下在fed-state simulated intestinalfluid[fessif,ph 5.0]中形式甲苯磺酸盐-nf1的溶出水平分别为4.85±0.02mg/ml(在15分钟后)，5.28±0.02

285、mg/ml(在60分钟后)和2.86±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)

286、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide丙二酸盐，指定为形式丙二酸盐-nf1。形式丙二酸盐-nf1可以通过数据表征：

287、a)粉末x-射线衍射图案在17.3°±0.2°、18.2°±0.2°、

288、19.4°±0.2°、20.1°±0.2°和/或23.2°±0.2°的衍射角2

289、θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

290、b)粉末x-射线衍射图案在17.3°±0.2°、18.2°±0.2°、

291、19.4°±0.2°、20.1°±0.2°和23.2°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在7.0°±0.2°、12.5°±0.2°、13.1°±0.2°、

292、19.1°±0.2°和/或22.5°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

293、c)根据表丙二酸盐-nf1的粉末x-射线衍射图案；

294、d)基本如在图13a中所描述的xrpd图案；

295、e)基本如在图13b中所描述的dsc数据；或

296、f)基本如在图13c中所描述的tga数据；

297、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；c)和e)和/或f)；和d)和e)和/或f)的组合。

298、对应于图13a的xrpd的峰列表在表丙二酸盐-nf1中显示。

299、表丙二酸盐-nf1：丙二酸盐形式丙二酸盐-nf1的粉末x-射线峰列表

300、

301、

302、丙二酸盐形式丙二酸盐-nf1通过一种或多种以下物理性能表征：

303、-丙二酸盐含量(通过1h-nmr谱测定)为1.4eq.丙二酸盐；

304、-形式丙二酸盐-nf1的热行为显示出>190℃的强吸热事件。这可以归结为形式丙二酸盐-nf1的熔化过程。dsc和tga曲线显示在图13b和13c中；

305、-形式丙二酸盐-nf1的水蒸气吸附行为显示在相对湿度(rh)范围0-80％rh中非常小的吸水水平≤1.0wt％。

306、形式丙二酸盐-nf1根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为略微吸湿性；和/或

307、-在37℃下在fed-state simulated intestinalfluid[fessif,ph 5.0]中形式丙二酸盐-nf1的溶出水平分别为4.85±0.02mg/ml(在15分钟后)，5.77±0.02

308、mg/ml(在60分钟后)和5.79±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)

309、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的琥珀酸盐，指定为形式琥珀酸盐-nf1。形式琥珀酸盐-nf1可以通过以下数据表征:

310、a)粉末x-射线衍射图案在12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、

311、18.1°±0.2°、18.4°±0.2°和/或23.6°±0.2°的衍射角2

312、θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

313、b)粉末x-射线衍射图案在12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、

314、18.1°±0.2°、18.4°±0.2°和23.6°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在7.3°±0.2°、16.9°±0.2°、19.3°±0.2°、

315、23.1°±0.2°和/或27.8°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

316、c)根据表琥珀酸盐-nf1的粉末x-射线衍射图案；、

317、d)基本如在图14a中所描述的xrpd图案；

318、e)基本如在图14b中所描述的dsc数据；或

319、f)基本如在图14c中所描述的tga数据；

320、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；c)和e)和/或f)；和d)和e)和/或f)的组合。

321、对应于图14a的xrpd的峰列表在表琥珀酸盐-nf1中显示。

322、琥珀酸盐形式琥珀酸盐-nf1的粉末x-射线的峰列表：

323、

324、

325、此外，琥珀酸盐形式琥珀酸盐-nf1可以通过一种或多种以下物理性能表征：

326、-琥珀酸盐含量(通过1h-nmr谱测定)为1.0eq.琥珀酸盐；

327、-形式琥珀酸盐-nf1的热行为显示出>200℃的强吸热事件。这可以归结为形式琥珀酸盐-nf1的熔化过程。dsc和tga曲线显示在图14b和14c中；

328、-形式琥珀酸盐-nf1的水蒸气吸附行为显示在相对湿度(rh)范围0-80％rh中非常小的吸水水平≤0.2wt％。

329、形式琥珀酸盐-nf1根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为非吸湿性。形式琥珀酸盐-nf1的水蒸气吸附等温线

330、(25℃)显示在图14d中；和/或

331、-在37℃下在fed-state simulated intestinalfluid[fessif,ph 5.0]中形式琥珀酸盐-nf1的溶出水平分别为3.26±0.02mg/ml(在15分钟后)，5.10±0.02

332、mg/ml(在60分钟后)和5.03±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)

333、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide富马酸盐，指定为形式富马酸盐-nf1。形式富马酸盐-nf1可以通过以下数据表征:

334、a)粉末x-射线衍射图案在4.9°±0.2°、9.9°±0.2°、

335、17.1°±0.2°、21.9°±0.2°和/或25.3°±0.2°的衍射角2

336、θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

337、b)粉末x-射线衍射图案在4.9°±0.2°、9.9°±0.2°、

338、17.1°±0.2°、21.9°±0.2°和25.3°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在9.1°±0.2°、11.9°±0.2°、18.2°±0.2°、

339、21.0°±0.2°和21.2°±0.2°的衍射角2θ处还具有任意一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

340、c)根据表富马酸盐-nf1的粉末x-射线衍射图案；

341、d)基本如在图15a中所描述的xrpd图案；

342、e)基本如在图15b中所描述的dsc数据；或

343、f)基本如在图15c中所描述的tga数据；

344、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；c)和e)和/或f)；和d)和e)和/或f)的组合。

345、对应于图15a的xrpd的峰列表在表富马酸盐-nf-1中显示。表富马酸盐-nf-1：富马酸盐形式富马酸盐-nf1的粉末x-射线峰列表

346、

347、

348、富马酸盐形式富马酸盐-nf1可以进一步通过一种或多种以下物理性能表征：

349、-富马酸盐含量(通过1h-nmr谱测定)为1.0eq.富马酸盐和0.4eq.2-proh；

350、-形式富马酸盐-nf1的热行为显示出>200℃的强吸热事件，这伴随着tga曲线中强烈的重量损失。这可以归结为形式富马酸盐-nf1的熔化/分解过程。在熔化/分解之前，tga曲线表明了最高至～165℃的重量损失步骤(～3.5

351、wt％)，这伴随着在dsc曲线中宽的吸热事件。该事件可以归因于2-proh的热去溶剂化。dsc和tga曲线在图15b和15c中显示；

352、-形式富马酸盐-nf1的水蒸气吸附行为显示在整个相对湿度(rh)范围0-98％rh中非常小的吸水水平≤

353、3.5wt％。形式富马酸盐-nf1根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为略微吸湿性。形式富马酸盐-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)显示在图15d中；和/或

354、-在37℃下在fed-state simulated intestinalfluid[fessif,ph 5.0]中形式富马酸盐-nf1的溶出水平分别为4.22±0.02mg/ml(在15分钟后)，4.34±0.02

355、mg/ml(在60分钟后)和4.36±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)

356、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide酒石酸盐，指定为形式酒石酸盐-nf1。形式酒石酸盐-nf1可以通过以下数据表征:

357、a)粉末x-射线衍射图案在15.1°±0.2°、18.7°±0.2°、

358、19.9°±0.2°、20.8°±0.2°和/或22.8°±0.2°的衍射角2

359、θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

360、b)粉末x-射线衍射图案在15.1°±0.2°、18.7°±0.2°、

361、19.9°±0.2°、20.8°±0.2°和22.8°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在衍射角2θ8.8°±0.2°、11.0°±0.2°、12.9°±

362、0.2°、22.3°±0.2°和23.0°±0.2°度2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

363、c)根据表酒石酸盐-nf1的粉末x-射线衍射图案；

364、d)基本如在图16a中所描述的xrpd图案；

365、e)基本如在图16b中所描述的dsc数据；或

366、f)基本如在图16c中所描述的tga数据；和

367、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；c)和e)和/或f)；和d)和e)和/或f)的组合。

368、对应于图16a的xrpd的峰列表在表酒石酸盐-nf1中显示。

369、表酒石酸盐-nf1：酒石酸盐形式酒石酸盐-nf1的粉末x-射线的峰列表

370、

371、

372、酒石酸盐形式酒石酸盐-nf1通过一种或多种以下物理性能表征：

373、-酒石酸盐含量(通过1h-nmr谱测定)为1.1eq酒石酸盐，和0.7eq.2-proh；

374、-形式酒石酸盐-nf1的热行为显示出>150℃的强吸热事件。这可以归结为形式酒石酸盐-nf1的熔化过程。在熔化之前，tga曲线表明了最高至～80℃的重量损失步骤

375、(～7.3wt％)。该事件可以归因于2-proh的热去溶剂化。

376、dsc和tga曲线在图16b和16c中显示；

377、-形式酒石酸盐-nf1的水蒸气吸附行为显示在相对湿度(rh)范围0-90％rh中非常小的吸水水平≤1.0wt％。

378、形式酒石酸盐-nf1根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为略微吸湿性。形式酒石酸盐-nf1的水蒸气吸附等温线

379、(25℃)显示在图16d中；和/或

380、-在37℃下在fed-state simulated intestinalfluid[fessif,ph 5.0]中形式酒石酸盐-nf1的溶出水平分别为5.17±0.02mg/ml(在15分钟后)，5.17±0.02

381、mg/ml(在60分钟后)和5.17±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)。

382、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide苹果酸盐，指定为形式苹果酸盐-nf1。形式苹果酸盐-nf1可以通过以下数据表征:

383、a)粉末x-射线衍射图案在5.3±0.2°、12.6°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°和/或18.4°±0.2°的衍射角2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

384、b)粉末x-射线衍射图案在5.3±0.2°、12.6°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°和18.4°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在12.3°±0.2°、13.3°±0.2°、13.8°±0.2°、20.0°±0.2°和23.8°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

385、c)根据表苹果酸盐-nf1的粉末x-射线衍射图案；

386、d)基本如在图17a中所描述的xrpd图案；

387、e)基本如在图17b中所描述的dsc数据；或

388、f)基本如在图17c中所描述的tga数据；

389、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；c)和e)和/或f)；和d)和e)和/或f)的组合。

390、对应于图17a的xrpd的峰列表在表苹果酸盐-nf1中显示。

391、表苹果酸盐-nf1：苹果酸盐形式苹果酸盐-nf1的粉末x-射线峰列表

392、

393、

394、苹果酸盐形式苹果酸盐-nf1可以进一步通过一种或多种以下物理性能表征：

395、-苹果酸盐含量(通过1h-nmr谱测定)为1.1eq.苹果酸盐和0.7eq.2-proh；

396、-形式苹果酸盐-nf1的热行为显示出>120℃的强吸热事件。这可以归结为形式苹果酸盐-nf1的熔化/分解过程。与熔化/分解相重叠，tga曲线表明了最高至～137℃的重量损失步骤(～6.1wt％)，这可以归因于2-proh的热去溶剂化。dsc和tga曲线在图17b和17c中显示；

397、-形式苹果酸盐-nf1的水蒸气吸附行为显示在相对湿度(rh)范围0-90％rh中非常小的吸水水平≤7.5wt％。

398、形式苹果酸盐-nf1根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为吸湿性。形式苹果酸盐-nf1的水蒸气吸附等温线

399、(25℃)显示在图17d中；和/或

400、-在37℃下在fed-state simulated intestinalfluid[fessif,ph 5.0]中形式苹果酸盐-nf1的溶出水平分别为5.51±0.02mg/ml(在15分钟后)，5.51±0.02mg/ml(在60分钟后)和4.27±0.02mg/ml(在120分钟后)(参见实施例17)。

401、在另一个方面，本发明提供了结晶形式的rimeporide hbr盐，指定为形式hbr-nf1。形式hbr-nf1可以通过以下数据表征：

402、a)粉末x-射线衍射图案在10.7°±0.2°、11.1°±0.2°、20.6°±0.2°、22.2°±0.2°和/或23.7°±0.2°的衍射角2θ处具有一个、两个、三个、四个或五个峰；

403、b)粉末x-射线衍射图案在10.7°±0.2°、11.1°±0.2°、20.6°±0.2°、22.2°±0.2°和23.7°±0.2°的衍射角2θ处具有峰并且在6.9°±0.2°、17.4°±0.2°、21.2°±0.2°、21.4°±0.2°和25.1°±0.2°的衍射角2θ处还具有一个、两个、三个、四个或五个额外的峰；

404、c)根据表hbr-nf1的粉末x-射线衍射图案；

405、d)基本如在图18a中所描述的xrpd图案；

406、e)基本如在图18b中所描述的dsc数据；或

407、f)基本如在图18c中所描述的tga数据；或

408、和通过这些数据的组合表征，例如特别是a)和e)和/或f)；b)和e)和/或f)；c)和e)和/或f)；和d)和e)和/或f)的组合。

409、对应于图18a的xrpd的峰列表在表hbr-nf1中显示。

410、表hbr-nf1：hbr盐形式hbr-nf1的粉末x-射线峰列表

411、

412、

413、hbr盐形式hbr-nf1可以进一步通过一种或多种以下物理性能表征：

414、-hbr含量(通过离子色谱测定)为19.2wt％溴

415、(bromide)(对应于1.0eq.溴)。

416、-形式hbr-nf1的热行为显示出>250℃的强吸热事件，这伴随着tga曲线中开始的重量损失。这可以归结为形式hbr-nf1的熔化/分解过程。在熔化之前，tga曲线表明了最高至～150℃的重量损失步骤(～5-6wt％)。这可以归因于热脱水。dsc和tga曲线在图18b和18c中显示；

417、-形式hbr-nf1的水蒸气吸附行为显示在相对湿度

418、(rh)范围10-90％rh中几乎恒定的吸水水平4.3-4.4wt％。形式hbr-nf1根据ph.eur.标准(部分5.11.)可归类为非吸湿性。形式hbr-nf1的水蒸气吸附等温线(25℃)显示在图18d中。

419、取决于它们与之比较的固态形式，本发明的固态形式可以具有选自以下至少一种的有利性能：化学或多晶型纯度、增加的结晶度、溶解度、溶出速率、生物利用度、形态或晶体习性、比表面和比重计密度(pycnometric density)、化学稳定性、热稳定性、机械稳定性、较低程度的吸湿性、低残留溶剂含量和有利的加工和处理特性(例如可压缩性、流动性和体积/振实密度)。

420、根据本发明的固态形式的以下性能相对于现有技术形式hcl-h1可以是特别有利的：

421、hcl盐形式hcl-a1是具有非常良好结晶度的无水结晶形态形式。

422、hcl盐形式hcl-a2是具有非常良好结晶度的无水结晶形态形式。此外，hcl-a2具有非常高的热稳定性(mp/dec>240℃)。

423、hcl盐形式hcl-a3是具有非常良好结晶度的无水结晶形态形式。此外，hcl-a3具有非常高的热稳定性(mp/dec>240℃)。

424、磷酸盐形式磷酸盐-nf1为具有非常良好结晶度和高热稳定性(mp/dec>230℃)的另一种无水结晶形态形式。磷酸盐形式磷酸盐-nf1根据ph.eur.是略微吸湿性，并在暴露于升高的rh水平时没有倾向于经历水合物形成。磷酸盐形式磷酸盐-nf1的特征在于，与现有技术形式的hcl-h1相比，在fed-state条件下(fessif，ph 5.0)，生物相关介质中的溶出行为得到改善。

425、柠檬酸盐形式柠檬酸盐-nf1为具有非常良好结晶度的无水结晶形态形式。柠檬酸盐形式柠檬酸盐-nf1具有高热稳定性(mp/dec～180℃)，因此，在热处理时由于脱水而没有相转化的风险。柠檬酸盐形式柠檬酸盐-nf1根据ph.eur.是略微吸湿性，并在暴露于升高的rh水平时没有倾向于经历水合物形成。与现有技术形式hcl-h1相比，在fed-state条件下(fessif，ph 5.0)，柠檬酸盐形式柠檬酸盐-nf1在生物相关介质中的溶出行为得到改善。

426、草酸盐形式草酸盐-nf1为具有非常良好结晶度的无水结晶形态形式。草酸盐形式草酸盐-nf1具有高热稳定性(mp/dec>260℃)。草酸盐形式草酸盐-nf1根据ph.eur.是非吸湿性的，并在暴露于升高的rh水平时没有倾向于经历水合物形成。与现有技术形式hcl-h1相比，在fed-state条件下(fessif，ph 5.0)，草酸盐形式草酸盐-nf1在生物相关介质中的溶出行为得到改善。

427、马来酸盐形式马来酸盐-nf1是具有非常良好结晶度和高热稳定性(mp/dec>170℃)的另一种无水结晶形态形式。

428、马来酸盐形式马来酸盐-nf2是具有非常良好结晶度和高热稳定性(mp/dec>200℃)的无水结晶形态形式。马来酸盐形式马来酸盐-nf2根据ph.eur.是非吸湿性的，并在暴露于升高的rh水平时没有倾向于经历水合物形成。与现有技术形式hcl-h1相比，在fed-state条件下(fessif，ph 5.0)，马来酸盐形式马来酸盐-nf2在生物相关介质中的溶出行为得到改善。

429、硫酸盐形式硫酸盐-nf3为具有非常良好结晶度和高热稳定性(mp/dec>210℃)的无水结晶形态形式。硫酸盐形式硫酸盐-nf3根据ph.eur.是略微吸湿性的。硫酸盐形式硫酸盐-nf3的特征在于，与现有技术形式的hcl-h1相比，在fed-state条件下(fessif，ph 5.0)，生物相关介质中的溶出行为得到改善。

430、苯磺酸盐形式苯磺酸盐-nf1为具有非常良好结晶度的无水结晶形态形式。苯磺酸盐形式苯磺酸盐-nf1显示了高的热稳定性(mp/dec>280℃)。苯磺酸盐形式苯磺酸盐-nf1根据ph.eur.是略微吸湿性。苯磺酸盐形式苯磺酸盐-nf1、nf2与现有技术形式hcl-h1相比在fed-state条件下(fessif，ph 5.0)在生物相关介质中的溶出行为得到改善。

431、对甲苯磺酸盐形式甲苯磺酸盐-nf1为具有非常良好结晶度的无水结晶形态形式。对甲苯磺酸盐形式甲苯磺酸盐-nf1最高至～180℃是热稳定的。对甲苯磺酸盐形式甲苯磺酸盐-nf1根据ph.eur.是略微吸湿性。对甲苯磺酸盐形式甲苯磺酸盐-nf1与现有技术形式hcl-h1相比在fed-state条件下(fessif，ph 5.0)在生物相关介质中的溶出行为得到改善。

432、丙二酸盐形式丙二酸盐-nf1为具有非常良好结晶度的无水结晶形态形式。丙二酸盐形式丙二酸盐-nf1显示了高度热稳定性(mp/dec>190℃)，因此在热处理时由于脱水而没有相转化的风险。

433、丙二酸盐形式丙二酸盐-nf1与现有技术形式hcl-h1相比在fed-state条件下(fessif，ph 5.0)在生物相关介质中的溶出行为得到改善。

434、琥珀酸盐形式琥珀酸盐-nf1为具有非常良好结晶度和高热稳定性(mp/dec>200℃)的无水结晶形态形式。琥珀酸盐形式琥珀酸盐-nf1根据ph.eur.是非吸湿性的和与现有技术形式hcl-h1相比，在fed-state条件下(fessif，ph 5.0)，在生物相关介质中的溶出行为得到改善。

435、富马酸盐形式富马酸盐-nf1为具有非常良好结晶度的无水结晶形态形式。富马酸盐形式富马酸盐-nf1根据ph.eur.仅是略微吸湿性和与现有技术形式hcl-h1相比，在fed-state条件下(fessif，ph5.0)，在生物相关介质中的溶出行为得到改善。

436、酒石酸盐形式酒石酸盐-nf1为具有非常良好结晶度的无水结晶形态形式。酒石酸盐形式酒石酸盐-nf1根据ph.eur.是略微吸湿性并且与现有技术形式hcl-h1相比，在fed-state条件下(fessif，ph5.0)，在生物相关介质中的溶出行为得到改善。

437、苹果酸盐形式苹果酸盐-nf1为具有非常良好结晶度的无水结晶形态形式并且与现有技术形式hcl-h1相比，在fed-state条件下(fessif，ph 5.0)显示了生物相关介质中的溶出行为得到改善。

438、通常，无水固态形式在固体药物物质的加工和/或制造方面是特别有利的，因为无水物质由于在热处理时脱水而不具有任何相转化的风险。

439、在本发明进一步的方面，将根据本发明的结晶化合物提供用作药品。

440、本发明还涉及根据本发明的结晶化合物用于治疗疾病，所述疾病选自肌营养不良(特别是伴有扩张型心肌病的肌营养不良；特别是杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、emerydreifuss肌营养不良、肌强直性营养不良、肢带肌营养不良、ryr1肌营养不良)、心肌缺血、再灌注、心脏肥大、癌症(特别是黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、nsclc和白血病；提高化疗疗效或克服对化疗药物的耐药性)、肾病综合征(如局灶性节段性肾小球硬化、糖尿病肾病、肾功能损害)、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病)、胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢综合征、肺动脉高压(如肺动脉高压(包括ipah、hpah、药物和毒素诱导的pah、apah、phn、pvod和/或pch)，由于左心疾病引起的肺动脉高压，由肺部疾病和/或低氧血症引起的肺动脉高压、cteph、不明多因素机制的ph)、糖尿病和/或神经病变，用于增强胰岛素敏感性和保持或增加与之相关联的β细胞补偿疾病。

441、此外，本发明涉及包含治疗有效量的至少一种根据本发明的结晶化合物的药物组合物。在一个具体的实施方案中，该药物组合物进一步包含至少一种额外的化合物，其选自生理学上可接受的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或除本发明的结晶化合物之外的其它药物活性物质。

442、本发明进一步包含一种试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种根据本发明的结晶化合物和/或至少一种根据本发明的药物组合物以及有效量的至少一种不同于根据本发明的结晶化合物的其它药物活性物质。

443、本发明进一步包含治疗肌营养不良的方法，包括给需要此种治疗的人施用治疗有效量的根据本发明的结晶化合物。

444、本发明的产品可以与一种或多种其他药物活性物质(成分、药物)组合用于治疗、预防、抑制或改善本发明的产品或其他物质具有效用的疾病或病症(condition)。典型地，药物的组合比单独使用任何一种药物更安全或更有效，或者该组合比基于各种药物的添加剂性质所预期的更安全或更有效。这些其他药物(一种或多种)可以通过与本发明的产品同时或相继共同使用的途径和量来施用。当本发明的产品与一种或多种其他药物同时使用时，优选含有这种其他药物(一种或多种)和本发明产品的组合产品。然而，组合疗法还包括其中本发明的产品和一种或多种其他药物以不同的重叠计划施用的疗法。预期当与其它活性成分组合使用时，本发明的产品或其它活性成分或两者可以比各自单独使用时更低的剂量有效地使用。因此，本发明的药物组合物(如本文所述的药物组合物)除了本发明的产品还包括含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。

445、可以与本发明的产品组合施用，并且单独施用或在相同的药物组合物中施用的其他药物活性物质(成分、药物)的实例包括但不限于列于表1中化合物种类和特定的化合物：

446、表1

447、

448、

449、本发明的药物组合物(如本文所述)可以通过实现其预期目的的任何方式进行给药。例如，可以通过口服、肠胃外、局部、肠内、静脉内、肌肉内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管，经眼、皮下、腹膜内、透皮或口腔途径给药。可选择地或同时地，可以通过口服途径进行给药。给药剂量将取决于受者的年龄、健康状况和体重、同时治疗的种类(如果有的话)、治疗频率和所需效果的性质。肠胃外给药是优选的。口服给药是尤其优选的。

450、合适的给药形式包括但不限于胶囊、片剂、粒、糖衣丸、半固体、粉末、颗粒、栓剂、膏、霜、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝胶、胶带(tape)、滴眼液、溶液、糖浆、气溶胶、悬浮液、乳液，其可以根据本领域已知的方法制备。

451、通常，用于制备药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括本领域已知的合适机械装置的加工步骤，其将一种或多种本发明的产物转化成适于给药需要此治疗的患者的给药形式。通常，将本发明的一种或多种产品转化成这种给药形式包括添加一种或多种化合物，所述化合物选自载体、赋形剂、助剂和除了本发明产品之外的药物活性成分。合适的加工步骤包括但不限于组合、研磨、混合、制粒、溶解、分散、均质化、浇铸和/或压缩相应的活性和非活性成分。用于进行所述处理步骤的机械装置是本领域已知的，例如来自ullmann's encyclopedia of industrial chemistry，第5版。

452、特别适合口服使用的是片剂，丸剂，包衣片剂，胶囊剂，粉末剂，颗粒剂，糖浆剂，果汁剂或滴剂，适合直肠使用的是栓剂，适用于肠胃外使用的是溶液，优选油基或水溶液，此外是悬浮液，乳液或植入物，适用于局部使用的是膏，霜或粉末。也可以将本发明的产物冻干，并将所得的冻干物用于例如制备注射制剂。所指明的制剂可以是灭菌的和/或包含辅助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、香料和/或多种其他活性成分，例如一种或多种维生素。

453、合适的赋形剂是有机或无机物质，其适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药，并且不与本发明的产品反应，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物，如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。

454、如果需要，可以加入崩解剂，例如上述淀粉和羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。助剂包括但不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有合适的包衣，如果需要，其可以抵抗胃液。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣或提供具有延长作用优点的给药形式，片剂、糖衣丸或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者是呈包裹前者的形式。这两种组分可以通过肠溶层分开，肠溶层用于在胃中抵抗分解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这种肠溶层或涂层，这种材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、乙酰醇的材料的混合物，使用合适纤维素制剂如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。例如，可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于识别或为了表征活性化合物剂量的组合。

455、合适的载体物质是有机或无机物质，其适于肠内(例如口服)或肠胃外给药或局部施用，并且不与新型化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物，例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。特别地，片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、悬浮液、滴剂或栓剂用于肠内给药、溶液，优选油性或水性溶液，此外悬浮液、乳液或植入物用于肠胃外给药和膏、霜或粉末用于局部应用。本发明的产品也可以是冻干的，并且所获得的冻干物可以用于例如注射制剂的生产。

456、所示制剂可以是灭菌的和/或可以含有赋形剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香剂。如果需要，它们还可含有一种或多种其它的活性化合物，例如，一种或多种维生素。

457、可口服使用的其它药物制剂包括由明胶制成的推入式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，其可与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油或液体石蜡。此外，可以添加稳定剂。

458、本发明的新组合物可以口服给药掺入的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液，以及含有食用油的调味乳液，所述食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和类似的药物载体(vehicle)。用于水性悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶，例如黄芪胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

459、药物制剂可用作人类药物和兽医学中的药物。如本文中所使用的，术语"有效量"是指例如由研究人员或临床医生寻求的将引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语"治疗有效量"是指与未接受此类量的相应受试者相比，导致改善疾病、病症或副作用的治疗、治愈、预防或改善，或疾病或病症进展率降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。所述治疗有效量的一种或多种本发明产品是本领域技术人员已知的，或者可以通过本领域已知的标准方法容易地确定。

460、本发明的产品和其他药物学活性物质通常类似于商业制剂给药。通常，治疗有效的合适剂量范围为每剂量单位0.0005mg至1000mg，优选0.005mg至500mg并且特别是0.5mg至100mg。日剂量优选在约0.001mg/kg至10mg/kg体重之间。

461、本领域技术人员将容易理解，剂量水平可以作为特定化合物、症状的严重程度和受试者对副作用的敏感性的函数而变化。一些特定的化合物比其他化合物更有效。本领域技术人员可通过各种方法容易地确定给定化合物的优选剂量。优选的方法是测量给定化合物的生理效力。

462、出于本发明的目的，所有哺乳类动物物种都被认为是被包含的。在优选的实施方案中，此类哺乳类动物选自“灵长类动物、人类、啮齿动物、马、牛科动物，犬、猫科动物、家畜、牛、牲畜、宠物、奶牛、羊、猪、山羊、马、小马、驴、驴骡、骡子、野兔、兔子、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选地，这种哺乳类动物是人。动物模型对于实验研究是有意义的，其提供了治疗人类疾病的模型。

463、然而，个体患者的具体剂量取决于多种因素，例如所使用的特定化合物的功效、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食种类、施用的时间和途径、排泄速率、施用的种类和待给药的给药形式、药物组合和治疗所涉及的特定病症的严重程度。对于个体患者的特定治疗有效剂量可以通过常规实验例如由建议或参加治疗性治疗的医生或医师容易地确定。

464、在许多病症的情况下，特定细胞对用主题化合物治疗的敏感性可通过体外试验确定。典型地，将细胞培养物与不同浓度的主题化合物混合一段时间，该时间足以使活性剂显示相关反应，其通常为约1小时至1周之间。对于体外测试，可以使用来自活组织检查样品的培养细胞。

465、本发明进一步包括制造根据本发明的结晶变体的方法。

466、具体的实施方案包括制造结晶变体hcl-a1的方法，包括以下步骤：

467、·提供rimeporide hcl盐在异丁醇中的分散体，其中游离

468、碱浓度优选为50-100mg/ml；

469、·在环境温度下搅拌分散体；和

470、·在环境温度下(优选在氮气气氛下)分离固体材料并随后干燥固体材料。

471、进一步具体的实施方案包括制造结晶变体hcl-a1的方法，包括以下步骤：

472、·提供rimeporide hcl盐在甲醇/甲基异丁基酮的混合物(优选1:1(v/v))中的分散体，其中游离碱浓度优选为5-20mg/ml；

473、·在环境温度下搅拌分散体；和

474、·分离固体材料，随后将所得溶液旋蒸至干燥。

475、另一个实施方案包括制造结晶变体hcl-a2的方法，包括以下步骤：

476、·提供rimeporide hcl盐在2-丙醇中的分散体，其中游离

477、碱浓度优选为范围～50-100mg/ml；

478、·在环境温度下搅拌分散体；和

479、·在环境温度下(优选在氮气气氛下)分离固体材料并随后干燥固体材料。

480、另一个实施方案包括制造结晶变体hcl-a3的方法，包括以下步骤：

481、·提供rimeporide hcl盐在正丁醇中的分散体，其中游离

482、碱浓度优选为～50-100mg/ml；

483、·在环境温度下搅拌分散体；和

484、·在环境温度下(优选在氮气气氛下)分离固体材料并随后干燥该固体。

485、另一个实施方案包括制造结晶变体磷酸盐-nf1的方法，包括以下步骤：

486、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～10-20mg/ml；

487、·加入浓缩磷酸的稀释溶液(优选水：磷酸水溶液(85％)

488、1:10(v:v))

489、·从60℃±5℃至5℃±5℃(优选以0.1k/min)重复冷却/加热循环(优选是3个循环)；

490、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

491、在这种制造方法的具体实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤(post slurry step)(搅拌)。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

492、另一个实施方案包括制造结晶变体马来酸盐-nf1的方法，包括以下步骤：

493、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为10-20mg/ml；

494、·加入马来酸(1.0-1.3eq.，优选1.1-1.2eq.)；

495、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)；

496、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

497、这种方法特别适用于10-100mg的范围(游离碱)。在这种制造方法的具体实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

498、另一个实施方案包括制造结晶变体马来酸盐-nf2的方法，包括以下步骤：

499、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

500、·加入马来酸(1.0-1.3eq.，优选1.1-1.2eq.)；

501、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)；

502、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

503、这种方法特别适用于100-1000mg的范围。在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

504、另一个实施方案包括制造结晶变体草酸盐-nf1的方法，包括以下步骤：

505、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

506、·加入草酸(1.0-1.3eq.，优选1.1-1.2eq.)；

507、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)；

508、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

509、在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

510、另一个实施方案包括制造结晶变体柠檬酸盐-nf1的方法，包括以下步骤：

511、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

512、·加入柠檬酸(1.0-1.3eq.，优选1.1-1.2eq.)；

513、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)；

514、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

515、在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

516、另一个实施方案包括制造结晶变体硫酸盐-nf3的方法，包括以下步骤：

517、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

518、·加入浓缩硫酸的稀释溶液(优选水：硫酸水溶液(95％)

519、1:10(v:v)；

520、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)；

521、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

522、在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

523、另一个实施方案包括制造结晶变体苯磺酸盐-nf1的方法，包括以下步骤：

524、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

525、·加入苯磺酸(1.0-1.3eq.，优选1.1-1.2eq.)；

526、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)；

527、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

528、在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

529、另一个实施方案包括制造结晶变体甲苯磺酸盐-nf1的方法，包括以下步骤：

530、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

531、·加入对甲苯磺酸单水合物(1.0-1.3eq.，优选1.1-1.2

532、eq.)；

533、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)

534、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

535、在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

536、另一个实施方案包括制造结晶变体丙二酸盐-nf1的方法，包括以下步骤：

537、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

538、·加入丙二酸(1.0-1.3eq.，优选1.1-1.2eq.)；

539、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)

540、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

541、在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

542、另一个实施方案包括制造结晶变体琥珀酸盐-nf1的方法，包括以下步骤：

543、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

544、·加入琥珀酸(1.0-1.3eq.，优选1.1-1.2eq.)；

545、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)

546、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

547、在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

548、另一个实施方案包括制造结晶变体富马酸盐-nf1的方法，包括以下步骤：

549、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

550、·加入富马酸(1.0-1.3eq.，优选1.1-1.2eq.)；

551、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)

552、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

553、在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

554、另一个实施方案包括制造结晶变体酒石酸盐-nf1的方法，包括以下步骤：

555、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

556、·加入dl-酒石酸(1.0-1.3eq.，优选1.1-1.2eq.)；

557、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)；

558、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

559、在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

560、另一个实施方案包括制造结晶变体苹果酸盐-nf1的方法，包括以下步骤：

561、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

562、·加入d-苹果酸(1.0-1.3eq.，优选1.1-1.2eq.)；

563、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)；

564、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

565、在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

566、另一个实施方案包括制造结晶变体hbr-nf1的方法，包括以下步骤：

567、·在60℃±5℃的温度下提供rimeporide游离碱在2-丙醇中的溶液，其中游离碱浓度优选为～30-60mg/ml；

568、·加入浓缩hbr的稀释溶液(优选水：hbr水溶液(47％)1:10

569、(v:v))；

570、·使获得的溶液经受由60℃±5℃至5℃±5℃的重复冷却/加热循环(优选3个循环)(优选以0.1k/min)；

571、·分离所得到的固态材料，随后在环境温度下干燥(优选在氮气气氛下)。

572、在这种制造方法的具体和特别优选的实施方案中，在重复的冷却/加热循环后进行后浆液步骤。后浆液步骤优选在5℃±5℃的温度下进行(优选至少4小时)。

573、上下文中，环境温度被理解为20℃±2℃至23℃±2℃范围的温度。

574、在本发明的过程中，本文给出的所有一般和个体特定温度，例如作为各种工艺步骤和子步骤的一部分，是指标准压力(约1000hpa/1000mbar)下的温度。本领域技术人员公知，压力的降低或增加会影响本文给出的一般和个体特定温度，即压力的降低将导致较低的相应温度，而增加将导致较高的相应温度。在本领域技术人员的专业知识范围内，调整本文公开的方法步骤和子步骤至较低和较高的压力，即相应地调整相应的温度。这种调整温度的方法属于本发明的范围和精神。