一种凡德他尼的盐及其固态形式与应用的制作方法

本发明属于药物领域，具体的涉及一种凡德他尼的盐及其固态形式与应用。

背景技术：

1、癌症是生理表型极其复杂的一种疾病，在某种特定组织的细胞中，不再充分响应组织内的信号刺激进而调节细胞的分化、生存、增殖和死亡，使正常组织发生异常表型变化。目前获批药物的靶标主要集中在离子通道、激酶、核受体及g蛋白偶联受体(gpcr)等。肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，其中80％的肺癌的患者是非小细胞肺癌(nsclc)。

2、凡德他尼是由阿斯利康(astrazeneca)研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以作用于肿瘤细胞的egfr、vegfr和ret其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。于2011年4月获美国fda批准上市，商品名为zactima。是第一个获批的髓样甲状腺癌治疗药物，适用于治疗不能切除、局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。另外，目前我国正在进行凡德他尼治疗非小细胞肺癌(nsclc)的临床试验。与只对egfr有抑制作用的吉非替尼相比，凡德他尼能有效地延长非小细胞肺癌(nsclc)病人的无进展生存期。

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4、但是，凡德他尼在水和碱性条件下均难溶，在酸性条件下易溶，属于bcs ii类化合物，其生物利用度受到溶解度的限制。

5、钠(na+)、钾(k+)、氯(cl-)协同转运蛋白(nkccl)，是一类表达在膜上的离子通道蛋白，呈电中性转运，专司钠离子、钾离子和氯离子进出细胞。布美他尼是一种有效的nkccl抑制剂，同时也是不含汞的非噻嗪类高效、低毒新型利尿剂；其利尿效果比速尿高40倍；用于治疗乙肝性水肿，其分子结构式如式2所示。在临床上，布美他尼常用于各种顽固性水肿和急性肺水肿，其具有高效低毒的特点。最新研究表明布美他尼对于恶性胶质瘤、食管瘤和血管疾病均有应用效果。徐辰等人通过免疫印迹杂交技术研究发现nkccl抑制剂布美他尼对于人非小细胞肺癌细胞a549具有明显抑制作用(徐辰，魏汉东，姜颖.布美他尼对肿瘤细胞增殖的抑制作用及其与nkcc1表达的相关性[j].军事医学,2015,000(007):495-498.)。蒋云鹏在研究吉非替尼-布美他尼共晶过程发现，布美他尼的存在有利于提高吉非替尼在非小细胞肺癌中抗肿瘤活性。

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7、布美他尼和凡德他尼在均属于难溶性药物，按bcs分类属于ii类药物，为了提升凡德他尼和布美他尼的溶解度及生物利用度，提高凡德他尼和布美他尼在非小细胞肺癌及其他瘤种的治疗效果。本发明专利提出一种凡德他尼-布美他尼盐及其固态形式，以克服溶解度及单一药物在非小细胞肺癌治疗上的不足。

8、对于固态药物通常存在药物多晶型的现象，其是指药物分子一定排列组合方式进行有序的堆积形成的具有不同物理性质的固态形式。由于不同晶型具有不同溶解度、硬度、引湿性、熔点、稳定性的物理性质。因此，选择合适的固态形式对于药物开发具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明提出凡德他尼-布美他尼盐以及固态形式。凡德他尼-布美他尼盐相对于凡德他尼、布美他尼在小肠等ph条件下或水中表观溶解度均有明显提升，其中布美他尼的表观溶解度提升至少7倍。所提出的凡德他尼-布美他尼盐晶型b在40℃、75％rh条件下至少30天不发生晶型转变。

2、本发明的第一方面，提出了一种凡德他尼-布美他尼盐的晶型a，所述晶型在使用cu-kα射线测量得到的x射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为6.5°±0.2°、8.2°±0.2°、9.6°±0.2°、12.8°±0.2°、14.5°±0.2°、15.8°±0.2°、18.4°±0.2°、19.8°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°、21.5°±0.2°、21.7°±0.2°、22.6°±0.2°、23.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.1°±0.2°、24.4°±0.2°、24.8°±0.2°、25.7°±0.2°处具有特征峰。凡德他尼-布美他尼盐晶型a为乙腈溶剂合物。

3、本发明的第二方面，提出一种凡德他尼-布美他尼盐晶型a的制备方法，其所述的制备方法的特征如下，将凡德他尼和布美他尼等摩尔量加入乙腈进行研磨与混合，然后在乙酸乙酯：乙腈(1:1v/v)混合溶剂完全溶解后，通过挥发获取凡德他尼-布美他尼盐晶型a。

4、特别优选的，研磨时间为10～60min，乙腈加入量为0～50μl/mg粉末。混合粉末与乙酸乙酯：乙腈(1:1v/v)质量体积比为8mg:1ml。

5、本发明的第三方面，提出了一种凡德他尼-布美他尼盐晶型b，所述晶型在使用cu-kα射线测量得到的x射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为6.0°±0.2°、9.4°±0.2°、12.0°±0.2°、13.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.6°±0.2°、17.9°±0.2°、18.4°±0.2°、19.8°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、23.0°±0.2°、23.7°±0.2°、24.0°±0.2°、24.2°±0.2°、25.1°±0.2°、26.8°±0.2°处具有特征峰，在约182.8℃±0.5℃处具有熔融峰。

6、本发明的第四方面，提出一种凡德他尼-布美他尼盐晶型b的制备方法，其所述的制备方法的特征如下，将凡德他尼-布美他尼盐晶型a在氮气保护下100℃～180℃加热5～10min可得。特别优选的，加热温度为150℃，加热时间为5min。

7、本发明的第五方面，提出一种包含凡德他尼-布美他尼盐的药物组合物，其含有凡德他尼-布美他尼盐晶型b与药用可接受的辅料制备成药物组合物。可列举的药用可接受的辅料保护填充剂、助流剂、粘合剂、矫味剂等，可以通过混合、干法制粒或湿法制粒灌装制备成胶囊剂，或通过粉末直压、干法制粒或湿法制粒制备成片剂，或与成膜材料制备成口膜剂，或制备成混悬液。

8、本发明的第六方面，提出凡德他尼-布美他尼盐晶型b及上述包含凡德他尼-布美他尼盐的药物组合物在制备非小细胞肺癌或甲状腺癌药物中的应用。

9、凡德他尼-布美他尼盐并不是简单混合，凡德他尼与布美他尼之间以摩尔比为1:1的比例存在，凡德他尼与布美他尼之间存在质子转移，盐型相对于凡德他尼或布美他尼在唾液、小肠的ph条件下以及水中具有更高的溶解度。本发明的凡德他尼-布美他尼两种晶型，其中晶型b在40℃、75％rh的加速条件下，至少30天晶型保持稳定。通过凡德他尼-布美他尼盐的形成，基于凡德他尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，以及布美他尼作为nkccl抑制剂，有望提升凡德他尼与布美他尼在非小细胞肺癌上的应用。

技术特征：

1.一种凡德他尼-布美他尼盐的晶型a，其特征在于，所述晶型在使用cu-kα射线测量得到的x射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为6.5°±0.2°、8.2°±0.2°、9.6°±0.2°、12.8°±0.2°、14.5°±0.2°、15.8°±0.2°、18.4°±0.2°、19.8°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°、21.5°±0.2°、21.7°±0.2°、22.6°±0.2°、23.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.1°±0.2°、24.4°±0.2°、24.8°±0.2°、25.7°±0.2°处具有特征峰。

2.一种权利要求1所述的凡德他尼-布美他尼盐晶型a的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的特征如下，将凡德他尼和布美他尼等摩尔量加入乙腈进行研磨与混合，然后在乙酸乙酯：乙腈(1:1v/v)混合溶剂完全溶解后，通过挥发获取凡德他尼-布美他尼盐晶型a。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，研磨时间为10～60min，乙腈加入量为0～50μl/mg粉末。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，混合粉末与乙酸乙酯：乙腈(1:1v/v)质量体积比为8mg:1ml。

5.一种凡德他尼-布美他尼盐晶型b，其特征在于，所述晶型在使用cu-kα射线测量得到的x射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为6.0°±0.2°、9.4°±0.2°、12.0°±0.2°、13.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.6°±0.2°、17.9°±0.2°、18.4°±0.2°、19.8°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、23.0°±0.2°、23.7°±0.2°、24.0°±0.2°、24.2°±0.2°、25.1°±0.2°、26.8°±0.2°处具有特征峰，在约182.8℃±0.5℃处具有熔融峰。

6.一种权利要求5所述的凡德他尼-布美他尼盐晶型b的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的特征如下，将权利要求1所述的凡德他尼-布美他尼盐晶型a在氮气保护下100℃～180℃加热5～10min可得。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的温度为150℃，加热时间为5min。

8.一种包含凡德他尼-布美他尼盐的药物组合物，其特征在于，含有权利要求5所述的凡德他尼-布美他尼盐晶型b与药用可接受的辅料制备成药物组合物。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药用可接受的辅料包括保护填充剂、助流剂、粘合剂、矫味剂。

10.权利要求5所述的凡德他尼-布美他尼盐晶型b或权利要求8或9所述的包含凡德他尼-布美他尼盐的药物组合物在制备非小细胞肺癌或甲状腺癌药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种凡德他尼的盐及其固态形式与应用。凡德他尼‑布美他尼盐并不是凡德他尼与布美他尼简单的物理混合，凡德他尼与布美他尼之间以摩尔比为1:1的比例存在，凡德他尼与布美他尼之间存在质子转移，盐型相对于凡德他尼或布美他尼在唾液、小肠的pH条件下以及水中具有更高的表观溶解度。本发明的凡德他尼‑布美他尼盐的两种晶型，其中晶型B在40℃、75％RH的加速条件下，至少30天晶型保持稳定。

技术研发人员：田芳,杨海武,赵昱喆
受保护的技术使用者：深圳市新阳唯康科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15