预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合及其用途

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合及其用途。

背景技术：

1、帕金森病（parkinson’s disease，pd）是一种复杂的神经退行性疾病，全世界患病人口约为600多万人。在所有年龄段中，pd患病率约为1-2‰，在超过60岁的人群中，其患病率超过1.7%。pd典型的临床特征是由黑质纹状体系统多巴胺能神经元的变性引起的运动迟缓、静止性震颤和肌强直等症状，上述症状统称为运动症状。近年来，人们认识到pd除了广泛的运动症状外，还可以出现非运动症状，包括：嗅觉减退、便秘、认知障碍、精神障碍、睡眠障碍等。运动症状和非运动症状对患者的生活质量都有重要影响，增加了家庭和社会的经济负担。pd的疾病临床表现和进展也有显著的差异，有的患者进展较快，在5年以内进展至丧失自理能力，而有的患者进展较慢，达到与快速进展患者相同的生活能力丧失状态需要20年以上的时间。每个患者的疾病进展差异很大。疾病表现和疾病进展速度是与预后和生活质量相关的主要因素。因此确定影响pd临床亚型和运动症状和认知功能进展的因素对于预测pd患者的预后和发现新的pd治疗方法尤为重要。

2、帕金森病进展标志物倡议（parkinson's progression markers initiative，ppmi）是一项国际性的观察性多中心临床队列研究，旨在通过先进的影像学、生物样本以及临床行为评估，研究和确定可以用来评估pd和影响pd进展的生物标志物。此外，ppmi还提供了每个患者的遗传信息。使用ppmi数据库明确pd亚型分类将有助于将来包括的pd干预手段的临床试验设计，并可避免潜在的混淆和对后续进展的误判。此外，识别这些亚型和相关的基因变异有助于理解疾病的病理生理学，发现疾病进展的生物标志物，并开发个性化治疗方案。

3、遗传因素对pd的影响已得到广泛公认。2017年和2019年的全基因组关联研究(gwas)分别识别了40多个和90个pd相关的单核苷酸多态性(snps)。这90个变异解释了16-36%的pd遗传风险。然而，这些新发现的snp，其与pd认知功能和运动症状的相关性尚未得到证实，同时没有研究通过snp对pd临床分型进行预测，也没有研究通过snp对运动症状和认知功能这两个pd最突出的临床表现的进展进行预测。因此，开发以snp作为生物标志物组合并对pd的临床表现和进展进行预测是十分重要且迫在眉睫的。

技术实现思路

1、本发明提供了一种预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合、用途以及试剂盒，通过对受试者核酸样本中的生物标志物组合进行检测，并根据生物标志物组合中snp对应的等位基因效应值计算受试者的金森病进展预测值，从而预测该受试者为何种亚型或快速运动症状进展型或快速认知障碍进展型。

2、在一方面，本发明提供了一种用于预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合，其中，该生物标志物组合包含选自：rs6808178、rs591323或其二者组合的单核苷酸多态性（snp），snp采用的参考基因组为grch37/hg19人类参考基因组。

3、在一些实施方式中，上述生物标志物组合包含选自表1的至少6个snp。

4、在一些优选的实施方式中，上述6个snp为rs115185635、rs11724635、rs591323、rs13294100、rs2251776和rs12456492 。

5、在一些实施方式中，上述生物标志物组合包含选自表1的至少7个snp。

6、在一些优选的实施方式中，上述7个snp为rs6808178、rs115185635、rs12497850、rs34311866、rs3793947、rs11060180和rs9568188。

7、在一些优选的实施方式中，上述生物标志物组合进一步包含rs10797576、rs4784227、rs34043159和rs11950533。

8、在一些实施方式中，上述生物标志物组合包含如表1所示的44个snp。

9、在一些实施方式中，帕金森病分型包括：亚型1-严重型、亚型2-良性型、亚型3-中间型和/或亚型4-进展型。

10、在一些实施方式中，帕金森病进展包括认知障碍进展和/或运动症状进展。

11、另一方面，本发明提供了一种检测上述任一方面的生物标志物组合的试剂。

12、另一方面，本发明提供了检测上述任一方面的生物标志物组合的试剂在制备用于预测帕金森病分型及进展的试剂盒或者构建预测帕金森病分型及进展模型中的用途。

13、在另一方面，本发明提供了一种预测帕金森病分型及进展模型的构建方法，该构建方法包括如下步骤：

14、步骤1：检测受试者核酸样本中上述用于预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合并获取上述生物标志物组合对应的snp基因型数据；

15、步骤2：基于logistic回归获取等位基因效应值b，根据snp基因型数据中的等位基因效应值b，按照以下公式计算受试者的logit(p1)值、logit(p2)值、logit(p3)值、logit(p4)值、logit(p5)值和/或logit(p6)值：

16、步骤3：根据logit(p1)值、logit(p2)值、logit(p3)值、logit(p4)值、logit(p5)值、logit(p6)值，按照以下公式计算所述受试者的亚型1预测值p1、亚型2预测值p2、亚型3预测值p3、亚型4预测值p4、快速运动进展预测值p5和/或快速认知进展预测值p6：

17、其中，参数m为生物标志物组合中包含的snp数目，参数bi为snp基因型数据中第i个snp的等位基因效应值b。

18、在一些实施方式中，其中，对受试者的亚型1预测值p1、亚型2预测值p2、亚型3预测值p3、亚型4预测值p4按照大小进行排序，最大的预测值对应的亚型为受试者的预测亚型；以及，若快速运动进展预测值p5>0.5，则预测所述受试者的帕金森病进展为快速运动症状进展型；若快速认知进展预测值p6>0.5，则预测受试者的帕金森病进展为快速认知障碍进展型。

19、另一方面，本发明提供了一种用于预测帕金森病分型及进展的试剂盒，其中，该试剂盒包含检测上述任一方面的生物标志物组合的试剂。

20、在一些实施方式中，上述试剂盒还包含帕金森病评估量表。

21、在一些优选的实施方式中，上述帕金森病评估量表选自国际帕金森病和运动障碍协会–统一帕金森病评估量表mds-updrs、benton线方向判断量表bjlo、蒙特利尔认知评估量表moca、语义语言流畅性测试量表sf、数字符号转换测试量表sdmt、帕金森病自主神经量表scopa-aut和宾夕法尼亚大学气味识别测试量表upsit中的一种或多种。

22、本发明提供的预测帕金森病分型及进展的生物标志物组合、用途以及试剂盒，通过对受试者核酸样本中的生物标志物组合进行检测，并根据生物标志物组合中snp对应的等位基因效应值计算受试者的金森病进展预测值，从而可以预测该受试者为何种亚型或快速运动症状进展型或快速认知障碍进展型，在临床应用中为专业人员进行研究和判断等提供了快速、便捷、准确的参考，避免潜在的混淆和对后续进展的误判。此外，识别这些亚型和相关的基因变异有助于理解疾病的病理生理学，发现疾病进展的生物标志物。