一种色氨酸及含色氨酸多肽C2烷基化修饰的方法

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种色氨酸及含色氨酸多肽c2烷基化修饰的方法。

背景技术：

1、色氨酸骨架通常存在于各种生物碱天然产物和药物分子中。尽管色氨酸(trp)在肽和蛋白质序列中的相对丰度较低，但由于其独特的性质，色氨酸的存在对于生物分子的活性至关重要。近几年，由于现代生物技术的不断发展，不断成熟，多肽药物的合成已成为药物研发的热点之一，因为肽的化学修饰通常可以提高其生物活性和药代动力学(angew.chem.,int.ed.2018,57,14414-14438)。非天然氨基酸和肽对各种应用领域至关重要，如医学诊断、治疗、药物递送、抗菌材料和医用敷料等(j.med.chem.2016,59,10807-10836)。因此,开发了许多制备非天然氨基酸的后期烷基化的策略。例如，2019年，lutzackermann课题组以丙烯酸酯为烷基化剂，建立了钌(ⅱ)催化的结构复杂肽的c–h烷基化反应，并证明通过固相肽合成在载体上以生物正交方式进行c–h烷基化是可行的(nat.commun.2019,10,3553)。2020年，wang课题组开发了一种通过铑催化色氨酸残基c7选择性烷基化进行后期肽连接和大环化的方法。(angew.chem.,int.ed.2022,61,e202206177)。然而，这种c-h活化方法在很大程度上局限于高反应性、贵金属和有毒金属，如pd、ru、mo、rh和co等。这本质上局限了活性肽的多样化，因为活性药物成分需要严格控制低水平的残留过渡金属。因此，开发一种无金属、更环保的肽选择性c2烷基化修饰的方法在药物化学和工业中具有巨大潜力。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种色氨酸及含色氨酸多肽c2烷基化修饰的方法，该方法是在色氨酸及含色氨酸多肽的基础上进行烷基官能团修饰，即在反应器中依次加入色氨酸衍生物，1,3-二噻烷衍生物、合适的溶剂，促进剂和硅烷，在合适的温度下反应得到一类c2烷基化修饰色氨酸及含色氨酸肽的化合物。该方法不需要贵金属催化、不需要无水无氧操作、条件温和、底物适用性广、选择性高，而且适用于游离的羧基或氨基。

2、本发明采用如下技术方案：在反应器中加入色氨酸或含色氨酸多肽和1，3-二噻烷衍生物在合适的促进剂和硅烷作用下反应一定的时间，待反应结束后分离纯化，得到色氨酸或含色氨酸多肽c2烷基化产物，反应方程式如下：

3、

4、上述技术方案中，所述的促进剂为碘单质、三氟乙酸、n-碘代丁二酰亚胺、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯中的一种。

5、上述技术方案中，所述的硅烷为二甲基一氯硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、三乙氧基硅烷、二苯基硅烷、苯硅烷中的一种。

6、上述技术方案中，所述的溶剂为1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、硝基甲烷、甲苯、乙腈中的一种。

7、上述技术方案中，所述的促进剂、硅烷、色氨酸或含色氨酸多肽、1，3-二噻烷衍生物的摩尔比为(0.5～2.0)：(1.5～3.0):(0.1～2.0)：(0.1～2.0)。

8、上述的技术方案中，所述的反应具体步骤包括：反应瓶中依次加入1,3-二噻烷衍生物、色氨酸或色氨酸多肽、合适的溶剂，促进剂和硅烷，在0～60℃下搅拌反应8～24小时，用tlc监测反应，待反应完全后，反应体系中加入饱和亚硫酸钠水溶液，并用二氯甲烷(15ml)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，真空状态下除去挥发物，柱层析得产物。

技术特征：

1.本发明涉及一种色氨酸及含色氨酸多肽c2烷基化修饰的方法，其特征在于，包括以下步骤：在反应器中加入色氨酸或含色氨酸多肽(ⅰ)和1，3-二噻烷衍生物(ⅱ)在合适的促进剂和硅烷作用下反应，实现色氨酸或含色氨酸多肽c2烷基化产物(ⅲ)的合成，反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述一种色氨酸及含色氨酸多肽c2烷基化修饰的方法其特征在于：所用的促进剂为碘单质、三氟乙酸,n-碘代丁二酰亚胺,[双(三氟乙酰氧基)碘]苯中的一种。

3.根据权利要求1所述一种色氨酸及含色氨酸多肽c2烷基化修饰的方法其特征在于：所用的硅烷为二甲基一氯硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、三乙氧基硅烷、二苯基硅烷、苯硅烷中的一种。

4.根据权利要求1所述一种色氨酸及含色氨酸多肽c2烷基化修饰的方法其特征在于，所用的溶剂为1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、硝基甲烷、甲苯、乙腈中的一种。

5.根据权利要求1所述一种色氨酸及含色氨酸多肽c2烷基化修饰的方法其特征在于：促进剂、硅烷、色氨酸及含色氨酸多肽、1，3-二噻烷衍生物的摩尔比为(0.5～2.0)：(1.5～3.0):(0.1～2.0)：(0.1～2.0)。

技术总结
发明名称：一种色氨酸及含色氨酸多肽C2烷基化修饰的方法本发明属于有机合成领域，涉及一种色氨酸及含色氨酸多肽C2烷基化修饰的方法。该方法是在色氨酸及含色氨酸多肽的基础上进行烷基官能团修饰，即以色氨酸及含色氨酸多肽和1,3‑二噻烷衍生物为原料，在促进剂和硅烷的体系中反应得到一类C2烷基化修饰色氨酸及含色氨酸多肽的化合物。该方法不需要贵金属催化、不需要无水无氧操作、条件温和、底物适用性广、选择性高，而且适用于游离的羧基或氨基，具有很强的实用性。而且本发明提供的是一种无金属、更环保的肽选择性烷基化修饰的方法，在药物化学和工业应用中具有巨大潜力。

技术研发人员：唐寿初,毛明明,李嘉
受保护的技术使用者：兰州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16