一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法与流程

本发明属于医药制备，具体涉及一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法。

背景技术：

1、seclidemstat（sp-2577）由salarius公司开发，是一种有效的特异性组蛋白去甲基化酶1（lysine specific demethylase1，lsd1）可逆抑制剂，已获得fda快速通道候选药物称号，并进入i期临床试验，用于治疗复发/难治性尤因肉瘤患者和晚期实体瘤（journalof clinical oncology. 2021, 39, 11514）。seclidemstat的化学名称是(e)-n'-(1-(5-氯-2-羟基苯基)亚乙基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰肼，结构式如下：

2、。

3、原研公司于公开了一种seclidemstat的合成方法（cn 110015984 a），如下所示：

4、

5、但该方法后处理繁琐（需柱层析），收率低（总收率10.6%），反应条件剧烈（微波辐射），原料不易得（需要用到易制爆特殊管制类试剂水合肼），不适宜工业化生产，有待进一步改进。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提高抗癌药seclidemstat的制备收率，降低制造难度和成本，提供一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法。

2、本发明提供一种抗癌药中间体的制备方法，化合物b在缩合剂存在下，和肼基甲酸酯反应，得到化合物c，即抗癌药中间体；反应路线如下：

3、。

4、优选的，所述肼基甲酸酯为肼基甲酸叔丁酯、肼基甲酸异丙酯、肼基甲酸乙酯、肼基甲酸甲酯或苯磺酰肼，更优选为肼基甲酸叔丁酯。

5、优选的，所述缩合剂为hatu、dcc、t3p、pybop、hbtu、dppa或edci，更优选为hatu。

6、上述步骤中，反应溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。反应体系中，加入有机碱，所述有机碱优选为n,n-二异丙基乙胺（dipea）。

7、后处理操作优选为，将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤除去溶剂，干燥，减压除去溶剂，得到化合物c。

8、所述化合物b的制备方法为，化合物a在碱存在下，和n-甲基哌嗪反应，得到化合物b，反应路线如下：

9、。

10、所述碱优选为碳酸盐（碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯）、磷酸盐（磷酸钠、磷酸钾）、三乙醇胺（tea）、n,n-二异丙基乙胺（dipea）或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（dbu），优选为磷酸盐，更优选为磷酸钾。溶剂优选为thf。

11、优选的，化合物a和n-甲基哌嗪反应后，进行后处理，后处理步骤为，将反应后的溶液和甲醇混合，抽滤，滤饼用甲醇洗涤；合并有机相，干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯进行重结晶，得化合物b。

12、本发明提供一种抗癌药的制备方法，步骤为，抗癌药中间体在酸存在下，反应，得到化合物d；化合物d的结构式：

13、；

14、化合物d在催化剂存在下，和2-羟基-5-氯苯乙酮反应，得到抗癌药，反应路线如下：

15、。

16、所述催化剂为四氢吡咯或六氢吡啶，优选为四氢吡咯。

17、优选的，化合物d在催化剂存在下，和2-羟基-5-氯苯乙酮反应的溶剂为二氯甲烷。

18、优选的，所述酸为盐酸，溶剂为乙酸乙酯。

19、本发明的有益效果是，本发明选用肼基甲酸酯，特别是肼基甲酸叔丁酯作为原料，可以避免使用管制品水合肼物料，且更加方便下一步脱除叔丁氧羰基，从而裸露出肼基去参与下一步反应，而其他原料不具备可脱除的性质，肼基甲酸丙酯的脱除效率也不如肼基甲酸叔丁酯。

20、本发明将反应体系加入大量甲醇溶解中，抽滤去除无机盐，滤饼用甲醇洗涤；合并有机相，干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯打浆，得白色固体产物，且该方式与柱层析的方式具有操作简单、易于工业化生产的优势，还可以有效的提高产物的收率。

21、该发明具有原料廉价易得，反应条件温和（0℃-室温），后处理简单（无需柱层析），总收率显著提高（64%），易于实现工业放大生产的特点。

技术特征：

1.一种抗癌药中间体的制备方法，其特征是，化合物b在缩合剂存在下，和肼基甲酸酯反应，得到化合物c，即抗癌药中间体；反应路线如下：

2.如权利要求1所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述肼基甲酸酯为肼基甲酸叔丁酯、肼基甲酸异丙酯、肼基甲酸乙酯、肼基甲酸甲酯或苯磺酰肼。

3.如权利要求2所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述肼基甲酸酯为肼基甲酸叔丁酯。

4.如权利要求1所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述缩合剂为hatu、dcc、t3p、pybop、hbtu、dppa或edci。

5.如权利要求1-4任一项所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，所述化合物b的制备方法为，化合物a在碱存在下，和n-甲基哌嗪反应，得到化合物b，反应路线如下：

6.如权利要求5所述的抗癌药中间体的制备方法，其特征是，化合物a和n-甲基哌嗪反应后，进行后处理，后处理步骤为，将反应后的溶液和甲醇混合，抽滤，滤饼用甲醇洗涤；合并有机相，干燥，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯进行重结晶，得化合物b。

7.一种抗癌药的制备方法，其特征是，如权利要求1-6任一项抗癌药中间体的制备方法得到的抗癌药中间体在酸存在下，反应，得到化合物d；化合物d的结构式：

8.如权利要求7所述的抗癌药的制备方法，其特征是，所述催化剂为四氢吡咯或六氢吡啶。

9.如权利要求7或8所述的抗癌药的制备方法，其特征是，化合物d在催化剂存在下，和2-羟基-5-氯苯乙酮反应的溶剂为二氯甲烷。

10.如权利要求7或8所述的抗癌药的制备方法，其特征是，所述酸为盐酸。

技术总结
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种抗癌药中间体的制备方法和抗癌药的制备方法，步骤为，化合物B在缩合剂存在下，和肼基甲酸酯反应，得到化合物C，即抗癌药中间体；反应路线如下：；本发明可以提高抗癌药Seclidemstat的制备收率，降低制造难度和成本。

技术研发人员：伍军波,卓林胜
受保护的技术使用者：衡阳市中心医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15