一种HNO供体化合物及其制备方法

本发明涉及一种新结构的化合物及其制备方法，尤其是一种可通过水解释放hno的化合物及其制备方法。

背景技术：

1、亚硝酰氢(hno)是一氧化氮(no)的单电子还原产物，作为活性氮和活性氧(rhos)物种，与其他氧化还原的同胞相比，hno自身更加具有独特的反应性和药理性，使其成为海内外众多学者们进行研究探讨的的热点。

2、在西方，心力衰竭成为许多患者住院的主要原因，并且心力衰竭的住院患者死亡率高达10％。根据诸多文献记载，hno具有较为广泛的生物医学用途，同时也报道了hno具有正性肌力的作用，在实验性心衰环境中能够起到保护作用。hno被称为能够彻底治疗心力衰竭及心脑血管的一个“特效灵药”。且有文献记载，hno能够有效的抑制肿瘤细胞的生长繁殖，在中国，癌症、肿瘤方面发病率较为过高。对于国内外现状，hno的研究是尤为必要的，并且也会越来越广泛。

3、但是，现有技术中能够提供氢化亚硝酰的已知化合物较少，随着对hno的研究越来越多，目前已知的化合物已经不能很好满足人们对hno的研究。

技术实现思路

1、本发明的目的在于针对上述现有技术的不足之处而提供一种能够有效释放hno的新hno供体化合物及其制备方法。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种hno供体化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下：

3、

4、其中，r选自如下基团：

5、。

6、作为本发明所述hno供体化合物的优选实施方式，所述化合物在ph为7～10下能释放氢化亚硝酰。

7、作为本发明所述hno供体化合物的优选实施方式，所述化合物还能释放荧光分子探针。

8、作为本发明所述hno供体化合物的优选实施方式，所述化合物释放的氢化亚硝酰和荧光分子探针的摩尔比为1:1。

9、另外，本发明的另一目的在于提供一种以香豆素-6-磺酰氯作为原料合成制备上述所述hno供体化合物的制备方法，为实现此目的，本发明采取的技术方案为：

10、当上述所述hno供体化合物的结构式中，所述r基团为h时，所述hno供体化合物的制备方法包括如下步骤：

11、(1)取nh2oh·hcl、三乙胺加入反应瓶内，搅拌均匀后加入四氢呋喃；

12、(2)取香豆素-6-磺酰氯加入步骤(1)中，室温反应，得到乳白色反应液；

13、(4)将步骤(2)所得乳白色反应液倒入分液漏斗中，分液后的反应液中加入乙酸乙酯，然后用水萃取，上层有机相得到无色油状液体；

14、(4)将所得无色油状液体中加入无水mgso4固体进行干燥，干燥结束后抽滤除去体系中的mgso4固体颗粒，除去溶剂，得到白色固体颗粒，真空干燥后得到产物，即得所述hno供体化合物。

15、当上述所述hno供体化合物的结构式中，所述r选择除h外的其他基团时，所述hno供体化合物的制备方法包括如下步骤：

16、(1)取nh2oh·hcl、三乙胺加入反应瓶内，搅拌均匀后加入四氢呋喃；

17、(2)取香豆素-6-磺酰氯加入步骤(1)中，室温反应，得到乳白色反应液；

18、(5)将步骤(2)所得乳白色反应液倒入分液漏斗中，分液后的反应液中加入乙酸乙酯，然后用水萃取，上层有机相得到无色油状液体；

19、(4)将所得无色油状液体中加入无水mgso4固体进行干燥，干燥结束后抽滤除去体系中的mgso4固体颗粒，除去溶剂，得到白色固体颗粒，真空干燥后得到中间体；

20、(5)在n2氛围和冰水浴的条件下，称取步骤(4)所得中间体倒入反应瓶中，加入无水thf溶解；

21、(6)取三乙胺加入到反应瓶中，然后取酰基化试剂缓慢加入到反应瓶中，10～40min后除去冰水浴在室温下搅拌反应5～10h；

22、(7)采用旋转蒸发仪干燥溶剂，得到白色黏液，然后用etoac溶解粗产物，将其倒入分液漏斗后采用水洗法除去溶于水的杂质，得到的有机层用无水na2so4干燥，抽滤，滤液再次采用旋转蒸发仪干燥溶剂，所得初产物于真空干燥箱中室温干燥，即得所述hno供体化合物；

23、所述酰基化试剂选自乙酰氯、2，2，2-三氟乙酰氯、丙酰氯、2-吡啶甲酰氯、新戊酰氯、4-氯苯甲酰氯4-氟苯甲酰氯、4-甲氧苯甲酰氯、4-(叔丁基)苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、2-萘酰氯、3-氯苯甲酰氯、3-氟苯甲酰氯、喹啉-2-羰酰氯、3-甲氧基苯甲酰氯、2，4，6-三甲基苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯、3，5-二氟苯甲酰氯、4-溴-3-甲基苯甲酰氯、苯甲酰氯、4-(三氟甲基)苯甲酰氯、2，6-二氟苯甲酰氯、4-氯甲酰基苯甲酸甲酯、3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯、二苯基氨基甲酰氯、2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰氯、2-苯氧基苯甲酰氯中的至少一种。

24、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中的nh2oh·hcl和香豆素-6-磺酰氯的摩尔比为：nh2oh·hcl：香豆素-6-磺酰氯＝2.5～6:1。作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的更优选实施方式，所述步骤(2)中的nh2oh·hcl和香豆素-6-磺酰氯的摩尔比为：nh2oh·hcl：香豆素-6-磺酰氯＝5:1。

25、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中nh2oh·hcl和三乙胺的摩尔体积比为：nh2oh·hcl：三乙胺＝32～37:1mmol/m。作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)的nh2oh·hcl和三乙胺的摩尔体积比为：nh2oh·hcl：三乙胺＝20.5:0.583mmol/ml。

26、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)的nh2oh·hcl和四氢呋喃的摩尔体积比为：nh2oh·hcl：四氢呋喃＝1.01～1.1:1mmol/ml。作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的更优选实施方式，所述步骤(1)的nh2oh·hcl和四氢呋喃的摩尔体积比为：nh2oh·hcl：四氢呋喃＝20.5:20mmol/ml。

27、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中室温反应12～20h。为本发明所述hno供体化合物的制备方法的更优选实施方式，所述步骤(2)中室温反应14～18h。为本发明所述hno供体化合物的制备方法的最优选实施方式，所述步骤(2)中室温反应16h。

28、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)为：称取1.425g nh2oh·hcl(m:69.5n:20.5mmol)到反应瓶中，用移液枪吸取0.583ml et3n注入反应瓶中开始搅拌，再用注射器吸取取20ml四氢呋喃(thf)溶液注入反应瓶中。

29、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)为：称取1.0g香豆素-6-磺酰氯(m：243.96n：4.10mmol)，缓慢加入反应瓶中，室温反应16h，反应液呈乳白色。

30、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中分液后的反应液中，先加入乙酸乙酯，然后用去离子水萃取。作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的更优选实施方式，所述步骤(3)中采用去离子水萃取时，每次采用60ml去离子水，共洗涤萃取3次。

31、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中在萃取时加入饱和盐水。所述步骤(3)中，萃取时加入饱和盐水，能够获得更好的分离效果。优选地，所述饱和盐水与乙酸乙酯的体积比为：饱和盐水：乙酸乙酯＝15:80。

32、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(4)中真空干燥的时间为24～48h。

33、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(6)中酰基化试剂与中间体的摩尔比为：酰基化试剂：中间体＝1.1～1.3:1。作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的更优选实施方式，所述步骤(6)中酰基化试剂与中间体的摩尔比为：酰基化试剂：中间体＝0.457:0.415。

34、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(6)中三乙胺与中间体的摩尔比为：三乙胺：中间体＝1.1～1.3:1。作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的更优选实施方式，所述步骤(6)中三乙胺与中间体的摩尔比为：三乙胺：中间体＝0.457:0.415。

35、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(7)中采用水洗法除去溶于水的杂质时，采用水洗涤3次，每次采用的水量为100ml。

36、作为本发明所述hno供体化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(7)中的初产物于真空干燥箱中室温干燥时间为24h。

37、最后，本发明还提供了如上所述hno供体化合物在制备治疗心力衰竭、心血管疾病、抑制肿瘤细胞的药物中的应用。本发明如上所述化合物，能够有效释放hno，可以作为hno供体化合物为hno的研究提供新的供体，而hno作为内源信号分子，能够有效保护心血管系统、改善心室的舒张期和收缩功能来降低心脏负荷，提高心输出量，从而达到治愈作用。而且，所述hno能够有效抑制肿瘤细胞的生长繁殖，因此，本技术所述hno供体化合物，为治疗心力衰竭、心血管疾病、肿瘤提供了新的医药选择可能性。

38、本发明所提供的hno供体化合物，能够有效释放hno，以作为hno供体化合物为hno的研究提供新的供体。本发明所述hno供体化合物的制备方法，以香豆素-6-磺酰氯为原料，工艺步骤简单，易于规模化推广。本发明所述hno供体化合物，所释放提供的hno，作为no的单电子还原产物，依据自身独特的反应性和药理性，被称为能够彻底治疗心力衰竭及心脑血管的一个“特效灵药”，且同时具有抑制肿瘤细胞生长繁殖的作用，为心力衰竭、心血管疾病和肿瘤的治疗提供了新的医药选择可能性。