本发明属于医药领域，具体涉及可用作ret抑制剂的吡唑并吡啶类化合物、该类化合物的制备方法、含有该类化合物的药物组合物以及该类化合物或其药物组合物在预防和/或治疗由ret异常表达介导的疾病中的应用。
背景技术：
：：1、转染重排基因即ret(rearranged during transfection)基因为原癌基因，位于10号染色体。ret基因所编码的ret蛋白是一种跨膜的受体酪氨酸激酶。ret的配体是胶质源性神经营养因子家族，包括glial cell line-derived neurotrophic factor(gdnf)、neurturin(nrtn)、artemin(artn)和persephin(pspn)。当配体与ret的胞外区域结合后，会导致ret二聚化和胞内激酶域自身磷酸化，从而激活ret，然后启动多条下游信号通路如ras/mapk/erk、pi3k/akt、jak/stat等发挥细胞增殖、迁移与分化的作用。2、ret基因的异常(包括融合和点突变)会导致ret信号通路过度激活和不受控制的细胞增长，与多种肿瘤的发生和进展密切相关。ret基因融合在非小细胞肺癌(nsclc)患者中的发生率约为1％～2％，在甲状腺乳头状癌(ptc)患者中的发生率为10％～20％；最常见的融合伴侣包括kif5b、trim33、ccdc6和ncoa4。ret基因点突变在甲状腺髓样癌(mtc)患者中的发生率为60％左右；常见的突变位点包括c634r、m918t、v804l、v804m、g810r等。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中，也观察到低频率的ret融合；在携带egfr突变的nsclc患者中也观察到ret融合。此外，在胃肠道病症如肠易激综合征(irritable bowelsyndrome，ibs)中，也证实了ret的异常表达和/或活性。3、目前针对ret基因的靶向药，包括(1)靶向多个靶点的多激酶抑制剂类药物，如卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、乐伐替尼(lenvatinib)等，虽能够抑制ret的活性，但由于选择性不高，通常会发生由脱靶效应导致的特别是vegfr抑制相关的严重毒副作用，限制了临床应用；(2)选择性靶向ret基因的药物，如blu-667、loxo-292，其对野生型和突变型(如m918t、v804l/m等)的ret、以及常见的kif5b-ret融合和ccdc6-ret融合等都有很好的抑制活性，且毒性相对较小。4、blu-667于wo2017079140a1中公开，由blueprint medicines公司开发，其结构如下所示，相关药物已于2020年9月由美国fda批准上市。loxo-292于wo2018071447a1中公开，由loxo oncology开发，其结构如下，相关药物已于2020年5月获fda批准上市；但文献(journal of thoracic oncology，volume 15，issue 4，april 2020，pages 541-549)中报道有ret融合nsclc患者产生了ret g810r耐药突变，导致对loxo-292耐受。5、6、因此，开发新的活性更高、且低毒性的选择性ret小分子抑制剂，用于预防和/或治疗由ret异常表达介导的疾病，是亟须解决的问题。技术实现思路1、本发明提供了一种结构新颖的吡唑并吡啶类化合物(以下，有时也称为“本发明化合物”)、其立体异构体或其药学上可接受的盐，本发明的吡唑并吡啶类化合物是一类选择性ret抑制剂，其能够抑制ret激酶的异常表达，因此，可用于预防和/或治疗由ret异常表达介导的疾病，例如癌症和肠易激综合征。2、具体而言，本发明提供了下述式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，3、4、其中：5、x1、x2、x3、x4、x5、x6各自独立地选自cr6或n；6、r1选自氢、氘、氰基、羧基、卤素原子、-nr7r8、硝基或任选取代的c1-6烷基；7、r2选自任选取代的c6-10芳基、任选取代的5-12元杂芳基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷氧基、任选取代的c1-6烷硫基、任选取代的c2-6烯基、任选取代的c2-6炔基或-nr7r8；8、r3和r4各自独立地选自氢、氘、羟基、氰基、卤素原子、硝基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷氧基、任选取代的c1-6烷硫基、任选取代的c2-6烯基、任选取代的c2-6炔基、-nr7r8、-c(o)-nr7r8、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的c1-6烷基-son-、任选取代的c1-6烷基-oc(o)-、任选取代的c1-6烷基-c(o)o-或任选取代的c1-6烷基-c(o)-；或者r3和r4与所相连的原子一起形成任选取代的3-8元杂环基、任选取代的3-6元环烷基或r3和r4一起形成氧代基；n表示1或2；9、r5选自氢、氘、羟基、氰基、卤素原子、硝基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷氧基、任选取代的c1-6烷硫基、任选取代的c2-6烯基、任选取代的c2-6炔基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的5-12元杂芳基或任选取代的3-10元杂环基；10、l1选自o、s、nr7、-nr7-c(o)-、-c(o)-nr7-或-(cr9r10)m-，m表示0-3的整数；11、每个r6独立地选自氢、氘、卤素原子、任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷氧基；12、每个r7独立地选自氢、氘或任选取代的c1-6烷基；13、每个r8独立地选自氢、氘或任选取代的c1-6烷基；14、每个r9独立地选自氢、氘、卤素原子、羟基、氰基、任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷氧基；15、每个r10独立地选自氢、氘、卤素原子、羟基、氰基、任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷氧基；16、作为上述“任选取代”中的取代基，为选自以下的至少一个基团：氘、卤素原子、羟基、氰基、氨基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、氘代c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基-、(c1-6烷基)2氨基-、3-8元的杂环基、5-10元杂芳基、c1-6烷基-c(o)-、任选被c1-6烷基取代的3-6元环烷基-c(o)-、任选被c1-6烷基取代的3-8元杂环基-c(o)-、被1-5个独立地选自卤素原子、羟基、氰基、c2-6烯基、c2-6炔基、任选被c1-4烷基取代的3-8元的杂环基和任选被1-2个c1-4烷基取代的氨基中的取代基取代的c1-6烷基、被1-5个独立地选自卤素原子、羟基和任选被1-2个c1-4烷基取代的氨基中的取代基取代的c1-6烷氧基、被1-5个独立地选自c1-4烷基、卤素原子、羟基和任选被1-2个c1-4烷基取代的氨基中的取代基取代的3-6元环烷基、被1-5个独立地选自c1-4烷基、卤素原子、羟基和任选被1-2个c1-4烷基取代的氨基中的取代基取代的3-8元杂环基、被1-5个独立地选自c1-4烷基、卤素原子、羟基和任选被1-2个c1-4烷基取代的氨基中的取代基取代的苯基、被1-5个独立地选自c1-4烷基、卤素原子、羟基和任选被1-2个c1-4烷基取代的氨基中的取代基取代的5-10元杂芳基。17、本发明还提供下述式(ii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，18、19、本发明进一步提供下述式(iii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，20、21、本发明进一步提供下述式(iv)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，22、23、本发明进一步提供一种药物组合物，其含有本发明上述式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的载体。24、本发明进一步提供本发明上述式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；或者上述本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由ret异常表达介导的疾病的药物中的应用。25、发明效果26、本发明提供一种式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，与现有技术中的ret抑制剂相比，本发明化合物对于ret激酶表现出更为优异的抑制活性。因此，本发明化合物对于由ret异常表达介导的疾病具有更优异的预防和治疗效果。当前第1页12当前第1页12