用于抑制ANGPTL3基因表达的双链核糖核酸及其修饰物、缀合物和用途的制作方法

本公开属于生物医药领域，具体来说，本公开涉及一种用于抑制angtpl3基因表达的双链核糖核酸、双链核糖核酸修饰物、双链核糖核酸缀合物、药物组合物和用途，以及用于抑制细胞内angtpl3基因表达的方法。

背景技术：

1、血管生成素-样蛋白3(angptl3)，亦称为angpl3或ang3，是一种分泌型糖蛋白，属于分泌调控脂质代谢的因子的类血管生成素家族的成员。它主要在肝脏中合成，并且随后分泌到循环中，最终主要在肝脏中表达。angptl3通过与脂肪组织结合，抑制脂蛋白脂肪酶的活性来调节脂质代谢，具体表现为抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的催化活性。而这两类酶的抑制可导致甘油三酯、高密度脂蛋白(hdl)和磷脂的血浆水平增加，因此，angptl3的低表达可以减缓血脂异常的各类疾病，包括乳糜微粒血症综合征、2型糖尿病、家族性部分脂肪营养不良、高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、膝盖损伤及骨关节炎、血脂异常及相关代谢疾病。

2、血脂异常，又名高脂血症，是脂肪代谢或运转异常，使血浆脂质高于正常值的一种全身性疾病，脂质代谢障碍可导致血清脂质，诸如三酸甘油酯和/或胆固醇的水平升高。血清脂质升高与高血压、心血管疾病、糖尿病及其他病理状况强烈相关。高三酸甘油酯血症为脂质代谢障碍的实例，其特征为三酸甘油酯的高血液水平，这些已经不再罕见，正严重威胁着全球患者的健康。目前脂质代谢障碍的现有治疗包括节食、运动、或使用他汀类(statins)及其他药物治疗，但并不能满足大多数患者的健康需求。因此，开发新型的angptl3基因的表达抑制剂，是目前亟需解决的重要问题。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、鉴于现有技术中存在的问题，例如，需要开发更多angptl3抑制剂，用于治疗包括脂质代谢异常在内的angptl3相关疾病。本公开旨在提供一系列用于抑制angptl3基因表达的双链核糖核酸、双链核糖核酸修饰物、双链核糖核酸缀合物及药物组合物，能够抑制angptl3基因表达，在临床疾病治疗中具有重要应用前景。

3、用于解决问题的方案

4、[1].一种双链核糖核酸，所述双链核糖核酸包括正义链和反义链，所述正义链与所述反义链互补和/或基本上反向互补形成所述双链核糖核酸的双链区；

5、其中，所述正义链包含与靶标序列中至少15个连续核苷酸的差异不超过3个核苷酸的序列a，所述反义链包含与靶标序列中至少15个连续核苷酸的反向互补序列的差异不超过3个核苷酸的序列b；

6、所述靶标序列选自如seq id no:1-7任一项所示的核苷酸序列。

7、[2].根据[1]所述的双链核糖核酸，其中，所述靶标序列选自如seq id no:8-25任一项所示的核苷酸序列，所述正义链包含与seq id no:8-25任一项所示的核苷酸序列中至少15个连续核苷酸组成的序列相比差异不超过1个核苷酸的序列a，所述反义链包含与seqid no:8-25任一项所示的核苷酸序列中至少15个连续核苷酸组成的序列的反向互补序列相比差异不超过1个核苷酸的序列b；

8、可选地，所述差异的核苷酸位于所述序列a的3’末端；和/或，所述差异的核苷酸位于所述序列b的3’末端。

9、[3].根据[1]或[2]所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链由15-28个核苷酸组成，优选19-25个核苷酸，更优选19-23个核苷酸，更优选19、21或23个核苷酸。

10、[4].根据[3]所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链的核苷酸序列为与seq idno:8-25任一项所示的核苷酸序列中的15-28个连续核苷酸组成的序列相比差异不超过1个核苷酸的序列a，优选19-25个连续核苷酸，更优选19-23个连续核苷酸，更优选19、21或23个核苷酸。

11、[5].根据[1]-[4]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述反义链由15-28个核苷酸组成，优选19-25个核苷酸，更优选19-23个核苷酸，更优选19、21或23个核苷酸。

12、[6].根据[5]所述的双链核糖核酸，其中，所述反义链的核苷酸序列是与seq idno:8-25任一项所示的核苷酸序列中的15-28个连续核苷酸组成的序列的反向互补序列相比差异不超过1个核苷酸的序列b，优选19-25个连续核苷酸，更优选19-23个连续核苷酸，更优选19、21或23个核苷酸。

13、[7].根据[1]-[6]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述双链区的长度为15-25个核苷酸，优选19-23个核苷酸，更优选19-21个核苷酸，更优选19、21或23个核苷酸。

14、[8].根据[1]-[7]任一项所述的双链核糖核酸，其中，

15、所述正义链与所述反义链互补形成所述双链区，且所述正义链的3’末端具有1-2个延伸出所述双链区的突出的核苷酸，所述反义链的3’末端形成平末端；或者，

16、所述正义链与所述反义链互补形成所述双链区，且所述反义链的3’末端具有1-2个延伸出所述双链区的突出的核苷酸，所述正义链的3’末端形成平末端；或者，

17、所述正义链与所述反义链互补形成所述双链区，且所述正义链与所述反义链的3’末端均具有1-2个延伸出所述双链区的突出的核苷酸；或者，

18、所述正义链与所述反义链互补形成所述双链区，且所述正义链与所述反义链的3’末端均形成平末端。

19、[9].根据[1]-[8]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链与所述反义链选自如下组合：

20、1)所述正义链包含如seq id no:26所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq idno:121所示的核苷酸序列；

21、2)所述正义链包含如seq id no:27所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq idno:122所示的核苷酸序列；

22、3)所述正义链包含如seq id no:28所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq idno:123所示的核苷酸序列；

23、4)所述正义链包含如seq id no:29所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq idno:124所示的核苷酸序列；

24、5)所述正义链包含如seq id no:30所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq idno:125所示的核苷酸序列；

25、6)所述正义链包含如seq id no:31所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq idno:126所示的核苷酸序列；

26、7)所述正义链包含如seq id no:32所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq idno:127所示的核苷酸序列；

27、8)所述正义链包含如seq id no:33所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq idno:128所示的核苷酸序列；

28、9)所述正义链包含如seq id no:34所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq idno:129所示的核苷酸序列；

29、10)所述正义链包含如seq id no:35所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqidno:130所示的核苷酸序列；

30、11)所述正义链包含如seq id no:36所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:131所示的核苷酸序列；

31、12)所述正义链包含如seq id no:37所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:132所示的核苷酸序列；

32、13)所述正义链包含如seq id no:38所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:133所示的核苷酸序列；

33、14)所述正义链包含如seq id no:39所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:134所示的核苷酸序列；

34、15)所述正义链包含如seq id no:40所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:135所示的核苷酸序列；

35、16)所述正义链包含如seq id no:41所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:136所示的核苷酸序列；

36、17)所述正义链包含如seq id no:42所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:137所示的核苷酸序列；

37、18)所述正义链包含如seq id no:43所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:138所示的核苷酸序列；

38、19)所述正义链包含如seq id no:44所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:139所示的核苷酸序列；

39、20)所述正义链包含如seq id no:45所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:140所示的核苷酸序列；

40、21)所述正义链包含如seq id no:46所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:141所示的核苷酸序列；

41、22)所述正义链包含如seq id no:47所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:142所示的核苷酸序列；

42、23)所述正义链包含如seq id no:48所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:143所示的核苷酸序列；

43、24)所述正义链包含如seq id no:49所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:144所示的核苷酸序列；

44、25)所述正义链包含如seq id no:50所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:145所示的核苷酸序列；

45、26)所述正义链包含如seq id no:51所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:146所示的核苷酸序列；

46、27)所述正义链包含如seq id no:52所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:147所示的核苷酸序列；

47、28)所述正义链包含如seq id no:53所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:148所示的核苷酸序列；

48、29)所述正义链包含如seq id no:54所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:149所示的核苷酸序列；

49、30)所述正义链包含如seq id no:55所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:150所示的核苷酸序列；

50、31)所述正义链包含如seq id no:56所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:151所示的核苷酸序列；

51、32)所述正义链包含如seq id no:57所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:152所示的核苷酸序列；

52、33)所述正义链包含如seq id no:58所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:153所示的核苷酸序列；

53、34)所述正义链包含如seq id no:59所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:154所示的核苷酸序列；

54、35)所述正义链包含如seq id no:60所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:155所示的核苷酸序列；

55、36)所述正义链包含如seq id no:61所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:156所示的核苷酸序列；

56、37)所述正义链包含如seq id no:62所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:157所示的核苷酸序列；

57、38)所述正义链包含如seq id no:63所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:158所示的核苷酸序列；

58、39)所述正义链包含如seq id no:64所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:159所示的核苷酸序列；

59、40)所述正义链包含如seq id no:65所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:160所示的核苷酸序列；

60、41)所述正义链包含如seq id no:66所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:161所示的核苷酸序列；

61、42)所述正义链包含如seq id no:67所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:162所示的核苷酸序列；

62、43)所述正义链包含如seq id no:68所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:163所示的核苷酸序列；

63、44)所述正义链包含如seq id no:69所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:164所示的核苷酸序列；

64、45)所述正义链包含如seq id no:70所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:165所示的核苷酸序列；

65、46)所述正义链包含如seq id no:71所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:166所示的核苷酸序列；

66、47)所述正义链包含如seq id no:72所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:167所示的核苷酸序列；

67、48)所述正义链包含如seq id no:73所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:168所示的核苷酸序列；

68、49)所述正义链包含如seq id no:74所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:169所示的核苷酸序列；

69、50)所述正义链包含如seq id no:75所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:170所示的核苷酸序列；

70、51)所述正义链包含如seq id no:76所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:171所示的核苷酸序列；

71、52)所述正义链包含如seq id no:77所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:172所示的核苷酸序列；

72、53)所述正义链包含如seq id no:78所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:173所示的核苷酸序列；

73、54)所述正义链包含如seq id no:79所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:174所示的核苷酸序列；

74、55)所述正义链包含如seq id no:80所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqidno:175所示的核苷酸序列；

75、56)所述正义链包含如seq id no:81所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:176所示的核苷酸序列；

76、57)所述正义链包含如seq id no:82所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:177所示的核苷酸序列；

77、58)所述正义链包含如seq id no:83所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:178所示的核苷酸序列；

78、59)所述正义链包含如seq id no:84所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:179所示的核苷酸序列；

79、60)所述正义链包含如seq id no:85所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:180所示的核苷酸序列；

80、61)所述正义链包含如seq id no:86所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:181所示的核苷酸序列；

81、62)所述正义链包含如seq id no:87所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:182所示的核苷酸序列；

82、63)所述正义链包含如seq id no:88所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:183所示的核苷酸序列；

83、64)所述正义链包含如seq id no:89所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:184所示的核苷酸序列；

84、65)所述正义链包含如seq id no:90所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:185所示的核苷酸序列；

85、66)所述正义链包含如seq id no:91所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:186所示的核苷酸序列；

86、67)所述正义链包含如seq id no:92所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:187所示的核苷酸序列；

87、68)所述正义链包含如seq id no:93所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:188所示的核苷酸序列；

88、69)所述正义链包含如seq id no:94所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:189所示的核苷酸序列；

89、70)所述正义链包含如seq id no:95所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:190所示的核苷酸序列；

90、71)所述正义链包含如seq id no:96所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:191所示的核苷酸序列；

91、72)所述正义链包含如seq id no:97所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:192所示的核苷酸序列；

92、73)所述正义链包含如seq id no:98所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:193所示的核苷酸序列；

93、74)所述正义链包含如seq id no:99所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:194所示的核苷酸序列；

94、75)所述正义链包含如seq id no:100所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:195所示的核苷酸序列；

95、76)所述正义链包含如seq id no:101所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:196所示的核苷酸序列；

96、77)所述正义链包含如seq id no:102所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:197所示的核苷酸序列；

97、78)所述正义链包含如seq id no:103所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:198所示的核苷酸序列；

98、79)所述正义链包含如seq id no:104所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:199所示的核苷酸序列；

99、80)所述正义链包含如seq id no:105所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:200所示的核苷酸序列；

100、81)所述正义链包含如seq id no:106所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:201所示的核苷酸序列；

101、82)所述正义链包含如seq id no:107所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:202所示的核苷酸序列；

102、83)所述正义链包含如seq id no:108所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:203所示的核苷酸序列；

103、84)所述正义链包含如seq id no:109所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:204所示的核苷酸序列；

104、85)所述正义链包含如seq id no:110所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:205所示的核苷酸序列；

105、86)所述正义链包含如seq id no:111所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:206所示的核苷酸序列；

106、87)所述正义链包含如seq id no:112所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:207所示的核苷酸序列；

107、88)所述正义链包含如seq id no:113所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:208所示的核苷酸序列；

108、89)所述正义链包含如seq id no:114所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:209所示的核苷酸序列；

109、90)所述正义链包含如seq id no:115所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:210所示的核苷酸序列；

110、91)所述正义链包含如seq id no:116所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:211所示的核苷酸序列；

111、92)所述正义链包含如seq id no:117所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:212所示的核苷酸序列；

112、93)所述正义链包含如seq id no:118所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:213所示的核苷酸序列；

113、94)所述正义链包含如seq id no:119所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:214所示的核苷酸序列；

114、95)所述正义链包含如seq id no:120所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:215所示的核苷酸序列；

115、96)所述正义链包含如seq id no:258所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:268所示的核苷酸序列；

116、97)所述正义链包含如seq id no:259所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:269所示的核苷酸序列；

117、98)所述正义链包含如seq id no:260所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:270所示的核苷酸序列；

118、99)所述正义链包含如seq id no:261所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:271所示的核苷酸序列；

119、100)所述正义链包含如seq id no:262所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqidno:272所示的核苷酸序列；

120、101)所述正义链包含如seq id no:263所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:273所示的核苷酸序列；

121、102)所述正义链包含如seq id no:264所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:274所示的核苷酸序列；

122、103)所述正义链包含如seq id no:265所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:275所示的核苷酸序列；

123、104)所述正义链包含如seq id no:266所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:276所示的核苷酸序列；

124、105)所述正义链包含如seq id no:267所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:277所示的核苷酸序列；

125、137)所述正义链包含如seq id no:298所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:321所示的核苷酸序列；

126、138)所述正义链包含如seq id no:299所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:322所示的核苷酸序列；

127、139)所述正义链包含如seq id no:300所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:323所示的核苷酸序列；

128、140)所述正义链包含如seq id no:301所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:324所示的核苷酸序列；

129、141)所述正义链包含如seq id no:302所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:325所示的核苷酸序列；

130、142)所述正义链包含如seq id no:303所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:326所示的核苷酸序列；

131、143)所述正义链包含如seq id no:304所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:327所示的核苷酸序列；

132、144)所述正义链包含如seq id no:305所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:328所示的核苷酸序列；

133、145)所述正义链包含如seq id no:306所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:329所示的核苷酸序列；

134、146)所述正义链包含如seq id no:307所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:330所示的核苷酸序列；

135、147)所述正义链包含如seq id no:308所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:331所示的核苷酸序列；

136、148)所述正义链包含如seq id no:309所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:332所示的核苷酸序列；

137、149)所述正义链包含如seq id no:310所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:333所示的核苷酸序列；

138、150)所述正义链包含如seq id no:311所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:334所示的核苷酸序列；

139、151)所述正义链包含如seq id no:312所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:335所示的核苷酸序列；

140、152)所述正义链包含如seq id no:313所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:336所示的核苷酸序列；

141、153)所述正义链包含如seq id no:314所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:337所示的核苷酸序列；

142、154)所述正义链包含如seq id no:315所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:338所示的核苷酸序列；

143、155)所述正义链包含如seq id no:316所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:339所示的核苷酸序列；

144、156)所述正义链包含如seq id no:317所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:340所示的核苷酸序列；

145、157)所述正义链包含如seq id no:318所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:341所示的核苷酸序列；

146、158)所述正义链包含如seq id no:319所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:342所示的核苷酸序列；

147、159)所述正义链包含如seq id no:320所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:343所示的核苷酸序列；

148、201)所述正义链包含如seq id no:385所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:387所示的核苷酸序列；

149、202)所述正义链包含如seq id no:386所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:388所示的核苷酸序列。

150、[10].根据[1]-[9]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链中每个核苷酸彼此独立地为修饰的核苷酸或未修饰的核苷酸，和/或，所述反义链中每个核苷酸彼此独立地为修饰的核苷酸或未修饰的核苷酸。

151、[11].根据[1]-[10]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链中任意相连的两个核苷酸由磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键连接，和/或，所述反义链中任意相连的两个核苷酸由磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键连接。

152、[12].根据[1]-[11]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述正义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团，和/或，所述反义链的5’末端核苷酸连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。

153、[13].根据[1]-[12]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述双链核糖核酸为sirna。

154、[14].根据[1]-[13]任一项所述的双链核糖核酸，其中，所述双链核糖核酸为用于抑制angptl3基因表达的sirna。

155、[15].一种双链核糖核酸修饰物，其为如[1]-[14]任一项所述的双链核糖核酸的修饰物，所述双链核糖核酸修饰物包含如下至少一种的化学修饰：

156、(1)正义链中至少一个核苷酸的修饰，

157、(2)正义链中至少一个位置处的磷酸二酯键的修饰，

158、(3)反义链中至少一个核苷酸的修饰，

159、(4)反义链中至少一个位置处的磷酸二酯键的修饰；

160、任选地，所述双链核糖核酸的正义链中序列a的3’末端连接由1-2个核苷酸组成的序列d，优选由1-2个胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸组成的序列d；和/或，所述双链核糖核酸的反义链中序列b的3’末端连接由1-2个核苷酸组成的序列e，优选由1-2个胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸组成的序列e；和/或，所述双链核糖核酸的正义链中序列a的3’末端排除1-2个核苷酸后形成序列a’；

161、可选地，所述双链核糖核酸修饰物的正义链和反义链选自如下的序列组合：

162、所述正义链的核苷酸序列为序列a所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b所示的序列；

163、或者，所述正义链的核苷酸序列为序列a所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b连接序列e所示的序列；

164、或者，所述正义链的核苷酸序列为序列a连接序列d所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b所示的序列；

165、或者，所述正义链的核苷酸序列为序列a连接序列d所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b连接序列e所示的序列；

166、或者，所述正义链的核苷酸序列为序列a’所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b所示的序列；

167、或者，所述正义链的核苷酸序列为序列a’所示的序列，所述反义链的核苷酸序列为序列b连接序列e所示的序列。

168、[16].根据[15]所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述核苷酸的修饰选自2’-氟代修饰，2’-烷氧基修饰，2’-取代的烷氧基修饰，2’-烷基修饰，2’-取代的烷基修饰，2’-脱氧修饰，核苷酸衍生物修饰或其中任意两种以上的组合。

169、[17].根据[15]或[16]所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述核苷酸的修饰选自2’-f修饰、2’-o-ch3修饰、2’-o-ch2-ch2-o-ch3修饰、2’-o-ch2-ch＝ch2修饰、2’-ch2-ch2-ch＝ch2修饰、2’-脱氧修饰，核苷酸衍生物修饰或其中任意两种以上的组合。

170、[18].根据[16]或[17]所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述核苷酸衍生物修饰中的核苷酸衍生物选自异核苷酸、lna、ena、cet、una或gna。

171、[19].根据[15]-[18]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，沿5’末端向3’末端方向，所述正义链中第7位、第9位、第10位和第11位的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，所述正义链中其余位置的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸。

172、[20].根据[15]-[19]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，沿5’末端向3’末端方向，所述正义链包含位于如下所示位置处的硫代磷酸二酯键：

173、所述正义链5’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；

174、所述正义链5’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间；

175、所述正义链3’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；

176、所述正义链3’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间；

177、或者，

178、所述正义链包含位于如下所示位置处的硫代磷酸二酯键：

179、所述正义链5’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；

180、所述正义链5’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间。

181、[21].根据[15]-[20]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链中任意奇数位置处的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸，所述反义链中任意偶数位置处的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸；

182、或者，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链中第2位、第6位、第14位和第16位的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，所述反义链中其余位置的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸；

183、或者，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链中第2位、第6位、第8位、第9位、第14位和第16位的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，所述反义链中其余位置的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸；

184、或者，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链中第2位、第14位和第16位的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，所述反义链中第6位的核糖核苷酸为核苷酸衍生物gna修饰的核糖核苷酸，所述反义链中其余位置的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸；

185、或者，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链中第2位、第6位、第14位和第16位的核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，所述反义链中第7位的核糖核苷酸为核苷酸衍生物gna修饰的核糖核苷酸，所述反义链中其余位置的核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸。

186、[22].根据[15]-[21]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，沿5’末端向3’末端方向，所述反义链的5’末端的核苷酸连接5’磷酸基团或5’磷酸衍生基团。

187、[23].根据[15]-[22]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述反义链包含位于如下所示位置处的硫代磷酸二酯键：

188、所述反义链5’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；

189、所述反义链5’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间；

190、所述反义链3’末端起始的第1个核苷酸与第2个核苷酸之间；

191、所述反义链3’末端起始的第2个核苷酸与第3个核苷酸之间。

192、[24].根据[15]-[23]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述双链核糖核酸修饰物的正义链具有如(a1)-(a5)任一项所示的结构：

193、(a1)5’-mn1-(s)-mn2-(s)-mn3-mn4-mn5-mn6-n7f-mn8-n9f-n10f-n11f-mn12-mn13-mn14-mn15-mn16-mn17-mn18-mn19-(s)-t-(s)-t-3’，

194、(a2)5’-mn1-(s)-mn2-(s)-mn3-mn4-mn5-mn6-n7f-mn8-n9f-n10f-n11f-mn12-mn13-mn14-mn15-mn16-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，

195、(a3)5’-mn1-(s)-mn2-(s)-mn3-mn4-mn5-mn6-n7f-mn8-n9f-n10f-n11f-mn12-mn13-mn14-mn15-mn16-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，

196、(a4)5’-mn1-(s)-mn2-(s)-mn3-mn4-mn5-mn6-n7f-mn8-n9f-n10f-n11f-mn12-mn13-mn14-mn15-mn16-mn17-mn18-mn19-3’，

197、(a5)5’-mn1-(s)-mn2-(s)-mn3-mn4-mn5-mn6-n7f-mn8-n9f-n10f-n11f-mn12-mn13-mn14-mn15-mn16-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-3’；

198、其中，n1-n23彼此独立地选自碱基为a、u、c或g的核糖核苷酸，

199、大写字母t表示碱基为胸腺嘧啶的脱氧核糖核苷酸，

200、小写字母m表示该字母m右侧相邻的一个核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸，

201、小写字母f表示该字母f左侧相邻的一个核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，

202、-(s)-表示前后相邻的两个核苷酸以硫代磷酸二酯键连接。

203、[25].根据[15]-[24]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述双链核糖核酸修饰物的反义链具有如(b1)-(b15)任一项所示的结构：

204、(b1)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-n4f-mn5-n6f-mn7-n8f-mn9-n10f-mn11-n12f-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-n18f-mn19-(s)-t-(s)-t-3’，

205、(b2)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-n4f-mn5-n6f-mn7-n8f-mn9-n10f-mn11-n12f-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-n18f-mn19-(s)-n20f-(s)-mn21-3’，

206、(b3)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-n4f-mn5-n6f-mn7-n8f-mn9-n10f-mn11-n12f-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-n18f-mn19-n20f-mn21-(s)-n22f-(s)-mn23-3’,

207、(b4)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-t-(s)-t-3’，

208、(b5)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，

209、(b6)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，

210、(b7)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-t-(s)-t-3’，

211、(b8)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，

212、(b9)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-mn7-n8f-n9f-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，

213、(b10)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-[gna]n6-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-t-(s)-t-3’，

214、(b11)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-[gna]n6-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，

215、(b12)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-[gna]n6-mn7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’，

216、(b13)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-[gna]n7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-t-(s)-t-3’，

217、(b14)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-[gna]n7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-(s)-mn20-(s)-mn21-3’，

218、(b15)5’-p1mn1-(s)-n2f-(s)-mn3-mn4-mn5-n6f-[gna]n7-mn8-mn9-mn10-mn11-mn12-mn13-n14f-mn15-n16f-mn17-mn18-mn19-mn20-mn21-(s)-mn22-(s)-mn23-3’；

219、其中，n1-n23彼此独立地选自碱基为a、u、c或g的核糖核苷酸，

220、大写字母t表示碱基为胸腺嘧啶的脱氧核糖核苷酸，

221、小写字母m表示该字母m右侧相邻的一个核糖核苷酸为2’-o-ch3修饰的核糖核苷酸，

222、小写字母f表示该字母f左侧相邻的一个核糖核苷酸为2’-f修饰的核糖核苷酸，

223、p1表示该字母右侧相邻的一个核苷酸为5’-磷酸核苷酸，

224、-(s)-表示前后相邻的两个核苷酸以硫代磷酸二酯键连接，

225、[gna]表示其右侧相邻的一个核糖核苷酸为存在gna修饰的核糖核苷酸。

226、[26].根据[15]-[25]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述双链核糖核酸修饰物为sirna修饰物。

227、[27].根据[15]-[26]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述双链核糖核酸修饰物为用于抑制angptl3基因表达的sirna修饰物。

228、[28].根据[15]-[27]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，其中，所述正义链与所述反义链选自如下组合：

229、106)所述正义链包含如seq id no:216所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:237所示的核苷酸序列；

230、107)所述正义链包含如seq id no:217所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:238所示的核苷酸序列；

231、108)所述正义链包含如seq id no:218所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:239所示的核苷酸序列；

232、109)所述正义链包含如seq id no:219所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:240所示的核苷酸序列；

233、110)所述正义链包含如seq id no:220所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:241所示的核苷酸序列；

234、111)所述正义链包含如seq id no:221所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:242所示的核苷酸序列；

235、112)所述正义链包含如seq id no:222所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:243所示的核苷酸序列；

236、113)所述正义链包含如seq id no:223所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:244所示的核苷酸序列；

237、114)所述正义链包含如seq id no:224所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:245所示的核苷酸序列；

238、115)所述正义链包含如seq id no:225所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:246所示的核苷酸序列；

239、116)所述正义链包含如seq id no:226所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:247所示的核苷酸序列；

240、117)所述正义链包含如seq id no:227所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:248所示的核苷酸序列；

241、118)所述正义链包含如seq id no:228所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:249所示的核苷酸序列；

242、119)所述正义链包含如seq id no:229所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:250所示的核苷酸序列；

243、120)所述正义链包含如seq id no:230所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:251所示的核苷酸序列；

244、121)所述正义链包含如seq id no:231所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:252所示的核苷酸序列；

245、122)所述正义链包含如seq id no:232所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:253所示的核苷酸序列；

246、123)所述正义链包含如seq id no:233所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:254所示的核苷酸序列；

247、124)所述正义链包含如seq id no:234所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:241所示的核苷酸序列；

248、125)所述正义链包含如seq id no:235所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:247所示的核苷酸序列；

249、126)所述正义链包含如seq id no:236所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:253所示的核苷酸序列；

250、127)所述正义链包含如seq id no:278所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:288所示的核苷酸序列；

251、128)所述正义链包含如seq id no:279所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:289所示的核苷酸序列；

252、129)所述正义链包含如seq id no:280所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:290所示的核苷酸序列；

253、130)所述正义链包含如seq id no:281所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:291所示的核苷酸序列；

254、131)所述正义链包含如seq id no:282所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:292所示的核苷酸序列；

255、132)所述正义链包含如seq id no:283所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:293所示的核苷酸序列；

256、133)所述正义链包含如seq id no:284所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:294所示的核苷酸序列；

257、134)所述正义链包含如seq id no:285所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:295所示的核苷酸序列；

258、135)所述正义链包含如seq id no:286所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:296所示的核苷酸序列；

259、136)所述正义链包含如seq id no:287所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:297所示的核苷酸序列；

260、160)所述正义链包含如seq id no:344所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:354所示的核苷酸序列；

261、161)所述正义链包含如seq id no:345所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:355所示的核苷酸序列；

262、162)所述正义链包含如seq id no:346所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqidno:356所示的核苷酸序列；

263、163)所述正义链包含如seq id no:347所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:357所示的核苷酸序列；

264、164)所述正义链包含如seq id no:348所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:358所示的核苷酸序列；

265、165)所述正义链包含如seq id no:349所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:359所示的核苷酸序列；

266、166)所述正义链包含如seq id no:350所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:360所示的核苷酸序列；

267、167)所述正义链包含如seq id no:351所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:361所示的核苷酸序列；

268、168)所述正义链包含如seq id no:231所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:362所示的核苷酸序列；

269、169)所述正义链包含如seq id no:352所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:362所示的核苷酸序列；

270、170)所述正义链包含如seq id no:231所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:363所示的核苷酸序列；

271、171)所述正义链包含如seq id no:231所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:364所示的核苷酸序列；

272、172)所述正义链包含如seq id no:231所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:365所示的核苷酸序列；

273、173)所述正义链包含如seq id no:232所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:366所示的核苷酸序列；

274、174)所述正义链包含如seq id no:236所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:366所示的核苷酸序列；

275、175)所述正义链包含如seq id no:232所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:367所示的核苷酸序列；

276、176)所述正义链包含如seq id no:232所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:368所示的核苷酸序列；

277、177)所述正义链包含如seq id no:232所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:369所示的核苷酸序列；

278、178)所述正义链包含如seq id no:233所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:370所示的核苷酸序列；

279、179)所述正义链包含如seq id no:353所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:370所示的核苷酸序列；

280、180)所述正义链包含如seq id no:233所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:371所示的核苷酸序列；

281、181)所述正义链包含如seq id no:233所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:372所示的核苷酸序列；

282、182)所述正义链包含如seq id no:233所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:373所示的核苷酸序列；

283、183)所述正义链包含如seq id no:389所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:381所示的核苷酸序列；

284、184)所述正义链包含如seq id no:389所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:382所示的核苷酸序列；

285、185)所述正义链包含如seq id no:389所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:383所示的核苷酸序列；

286、186)所述正义链包含如seq id no:389所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:384所示的核苷酸序列；

287、187)所述正义链包含如seq id no:390所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:394所示的核苷酸序列；

288、188)所述正义链包含如seq id no:390所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:395所示的核苷酸序列；

289、189)所述正义链包含如seq id no:391所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:395所示的核苷酸序列；

290、190)所述正义链包含如seq id no:390所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:396所示的核苷酸序列；

291、191)所述正义链包含如seq id no:390所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:397所示的核苷酸序列；

292、192)所述正义链包含如seq id no:392所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:398所示的核苷酸序列；

293、193)所述正义链包含如seq id no:392所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:399所示的核苷酸序列；

294、194)所述正义链包含如seq id no:393所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:399所示的核苷酸序列；

295、195)所述正义链包含如seq id no:392所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:400所示的核苷酸序列；

296、196)所述正义链包含如seq id no:392所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:401所示的核苷酸序列；

297、197)所述正义链包含如seq id no:226所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:377所示的核苷酸序列；

298、198)所述正义链包含如seq id no:226所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:378所示的核苷酸序列；

299、199)所述正义链包含如seq id no:226所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:402所示的核苷酸序列；

300、200)所述正义链包含如seq id no:226所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seqid no:403所示的核苷酸序列。

301、[29].一种双链核糖核酸缀合物，其中，所述双链核糖核酸缀合物包括如[1]-[14]任一项所述的双链核糖核酸，或如[15]-[28]任一项所述的双链核糖核酸修饰物；以及，缀合连接于所述双链核糖核酸或所述双链核糖核酸修饰物的缀合基团。

302、[30].根据[29]所述的双链核糖核酸缀合物，其中，所述缀合基团具有如下所示结构：

303、

304、[31].根据[29]或[30]所述的双链核糖核酸缀合物，其中，所述缀合基团连接于正义链的3’末端。

305、[32].根据[31]所述的双链核糖核酸缀合物，其中，所述缀合基团通过磷酸二酯键与正义链的3’末端缀合连接；

306、优选地，所述双链核糖核酸缀合物的正义链与反义链互补形成所述双链核糖核酸缀合物的双链区，且所述正义链的3’末端形成平末端，所述反义链的3’末端具有1-2个延伸出所述双链区的突出的核苷酸；

307、或者，

308、所述双链核糖核酸缀合物的正义链与反义链互补形成所述双链核糖核酸缀合物的双链区，且所述正义链的3’末端形成平末端，所述反义链的3’末端形成平末端。

309、[33].根据[29]-[32]任一项所述的双链核糖核酸缀合物，其中，所述双链核糖核酸缀合物具有如下所示结构：

310、

311、其中，双螺旋结构为双链核糖核酸或双链核糖核酸修饰物。

312、[34].根据[29]-[33]任一项所述的双链核糖核酸缀合物，其中，所述双链核糖核酸缀合物为sirna缀合物。

313、[35].根据[29]-[34]任一项所述的双链核糖核酸缀合物，其中，所述双链核糖核酸缀合物是用于抑制angptl3基因表达的sirna缀合物。

314、[36].根据[29]-[35]任一项所述的双链核糖核酸缀合物，其中，所述双链核糖核酸缀合物由表1所示的任意一种sirna与缀合基团连接形成，或者，所述双链核糖核酸缀合物由表1-1所示的任意一种sirna与缀合基团连接形成，或者，所述双链核糖核酸缀合物由表2所示的任意一种sirna修饰物与缀合基团连接形成；

315、优选地，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq idno:255所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:241所示的核苷酸序列；

316、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:256所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:247所示的核苷酸序列；

317、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:257所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:253所示的核苷酸序列；

318、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:256所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:377所示的核苷酸序列；

319、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:256所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:378所示的核苷酸序列；

320、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:256所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:379所示的核苷酸序列；

321、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:256所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:380所示的核苷酸序列；

322、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:257所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:366所示的核苷酸序列；

323、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:257所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:367所示的核苷酸序列；

324、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:257所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:368所示的核苷酸序列；

325、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:257所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:369所示的核苷酸序列；

326、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:374所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:362所示的核苷酸序列；

327、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:374所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:363所示的核苷酸序列；

328、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:374所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:364所示的核苷酸序列；

329、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:374所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:365所示的核苷酸序列；

330、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:375所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:370所示的核苷酸序列；

331、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:375所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:371所示的核苷酸序列；

332、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:375所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:372所示的核苷酸序列；

333、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:375所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:373所示的核苷酸序列；

334、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:376所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:381所示的核苷酸序列；

335、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:376所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:382所示的核苷酸序列；

336、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:376所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:383所示的核苷酸序列；

337、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:376所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:384所示的核苷酸序列；

338、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:374所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:252所示的核苷酸序列；

339、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:375所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:254所示的核苷酸序列；

340、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:404所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:394所示的核苷酸序列；

341、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:404所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:395所示的核苷酸序列；

342、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:404所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:396所示的核苷酸序列；

343、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:404所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:397所示的核苷酸序列；

344、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:405所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:398所示的核苷酸序列；

345、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:405所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:399所示的核苷酸序列；

346、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:405所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:400所示的核苷酸序列；

347、或者，所述双链核糖核酸缀合物中，连接缀合物基团的正义链包含如seq id no:405所示的核苷酸序列，所述反义链包含如seq id no:401所示的核苷酸序列。

348、[37].一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括如下至少一项：如[1]-[14]任一项所述的双链核糖核酸，如[15]-[28]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，如[29]-[36]任一项所述的双链核糖核酸缀合物。

349、[38].根据[37]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接收的载体。

350、[39].根据[1]-[14]任一项所述的双链核糖核酸，根据[15]-[28]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，根据[29]-[36]任一项所述的双链核糖核酸缀合物，或根据[37]-[38]任一项所述的药物组合物在如下至少一项中的用途：

351、(1)抑制angptl3基因表达，或制备用于抑制angptl3基因表达的药物；

352、(2)用于预防或治疗与angptl3基因异常表达相关的疾病，或制备用于预防或治疗与angptl3基因异常表达相关的疾病的药物；

353、(3)用于治疗患有将受益于angptl3基因表达降低的疾病的受试者，或制备用于治疗患有将受益于angptl3基因表达降低的疾病的受试者的药物。

354、[40].根据[39]所述的用途，其中，所述与angptl3基因异常表达相关的疾病选自与脂代谢相关的疾病；

355、可选地，所述与脂代谢相关的疾病选自如下疾病组成的组：

356、乳糜微粒血症综合征、2型糖尿病、家族性部分脂肪营养不良、高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、膝盖损伤及骨关节炎、血脂异常。

357、[41].一种用于抑制细胞内angptl3基因表达的方法，其中，所述方法包括将所述细胞与根据[1]-[14]任一项所述的双链核糖核酸，根据[15]-[28]任一项所述的双链核糖核酸修饰物，根据[29]-[36]任一项所述的双链核糖核酸缀合物，或根据[37]-[38]任一项所述的药物组合物接触。

358、[42].根据[41]所述的方法，其中，所述细胞为体内细胞或体外细胞。

359、[43].根据[41]或[42]所述的方法，其中，所述细胞在受试者体内。

360、[44].根据[43]所述的方法，其中，所述受试者为哺乳动物，优选为人。

361、[45].根据[43]或[44]所述的方法，其中，所述受试者具有如下至少一种特性：

362、体内angptl3基因异常表达，更具体地为angptl3基因异常高表达；

363、患有与angptl3基因异常表达相关的疾病；

364、患有将受益于angptl3基因表达降低的疾病。

365、发明的效果

366、在一些实施方案中，本公开提供的双链核糖核酸，能够在细胞内结合形成rna诱导沉默复合物(risc)，切割angptl3基因转录的mrna，高效、特异地抑制angptl3基因的表达，用于治疗包括脂质代谢异常在内的angptl3相关疾病。

367、进一步的，本公开中双链核糖核酸为sirna，sirna靶向结合并降解angptl3基因的转录产物mrna，发挥rna干扰的作用，抑制angptl3基因的蛋白表达，是一种抑制率高且特异性好的angptl3抑制剂。

368、在一些实施方案中，本公开对双链核糖核酸进行修饰，得到双链核糖核酸修饰物，双链核糖核酸修饰物的稳定性高，适合体内疾病治疗中的应用。

369、进一步的，双链核糖核酸修饰物为sirna修饰物，具有高的稳定性和较好的抑制活性。

370、在一些实施方案中，本公开在双链核糖核酸、双链核糖核酸修饰物上连接缀合基团得到双链核糖核酸或双链核糖核酸修饰物的缀合物，能够用于向组织、细胞中高效靶向递送，降低双链核糖核酸或双链核糖核酸修饰物对非靶向的正常组织、细胞的影响，提高其在临床疾病治疗中的安全性。

371、进一步的，双链核糖核酸缀合物为sirna缀合物，在保持sirna抑制活性、稳定性的同时，兼具器官或组织靶向性，可降低对其他组织或器官的影响以及减少sirna分子使用量，可达到减轻毒性和降低成本的目的。

372、进一步的，本公开中的缀合基团为式i所示结构的基团(galnac)，galnac可用于向肝脏细胞、组织内的靶向递送，用于高效抑制肝脏内angptl3基因的表达。