一种制备去氧胆酸中间体的方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备去氧胆酸中间体的方法。

背景技术：

1、甾体（steroids）化合物是天然产物中最广泛出现的成分之一，几乎所有生物体自身都能生物合成甾体化合物。作为甾体化合物的一大种类，胆汁酸及其衍生物具有广泛的生物活性，由于胆汁酸具有高的立体化学纯度和两亲分子的结构特点，且是内源性的天然产物，因此对胆汁酸及其衍生物的生物活性研究一直是药理学和药物发现领域的研究热点之一。有文献（胆汁酸衍生物的生物活性研究新进展，《生命科学》，第29卷第1期，2017年1月）报道胆汁酸类化合物具有抗肿瘤、治疗代谢综合征、抗菌、抗结核病、抗疟原虫和锥形虫等生物活性。

2、去氧胆酸（deoxycholic acid，dca，式i），也称脱氧胆酸，是人体内代谢的二级胆汁酸，有助于体内脂肪和脂溶性维生素的吸收和转运。2015年，凯瑟拉（kythera）公司开发的脱氧胆酸注射液被美国食品药品监督管理局批准作为可用于注射溶脂的药物上市，商品名为kybella，用于改善成人中度至重度颏下脂肪的凸起或丰满（双下巴）。去氧胆酸也成为首个用于非手术治疗消除多余颏下脂肪的药物。目前去氧胆酸主要来源于动物躯体，虽然成本较低，但存在可能含有动物病原体和其他有害因子的危险。

3、（i）

4、现有技术已公开了去氧胆酸的化学合成方法，其中化合物d是合成去氧胆酸的关键中间体，结构式如下所示，式中p表示羟基保护基团，例如乙酰基（ac）或苯甲酰基（bz）。

5、（d）

6、例如，cn106083969a公开了一种去氧胆酸的全合成方法，如下方案1所示。该方法在合成中间体1.10的过程中使用三氧化铬作为氧化剂。铬（ⅵ）元素是最具毒性的污染物之一，已被国际卫生组织国际癌症研究机构列入3级致癌物清单中。三氧化铬具有高毒性、高污染性和致癌性，对人体和环境都会造成危害。

7、

8、方案1

9、cn107011401a公开了一种制备去氧胆酸的方法，合成路线如方案2所示。该方法在合成中间体2.24时包括两个步骤，第一步采用过氧化叔丁醇（tbhp）和次氯酸盐对2.32进行氧化，第二步使用氯铬酸吡啶盐（pcc）进一步氧化，进而得到中间体2.24。

10、

11、方案2

12、cn106146593a公开了一种制备去氧胆酸的方法，其中去氧胆酸中间体3.4的合成路线如方案3所示。在制备中间体3.4的过程中，使用tbhp/cui氧化体系，反应产物含有大量的副产物3.4a，3.4a需要在氯铬酸吡啶盐（pcc）作用下进一步氧化生成3.4。

13、

14、方案3

15、cn103906517a公开了一种去氧胆酸的合成方法，去氧胆酸中间体129的合成路线如方案4所示。化合物128在tbhp（2.5eq）和cui作用下于50℃发生氧化反应生成化合物129，hplc检测发现，该反应生成的目标产物129的转化率很低（29.8%），生成大量副产物128a（61.7%），需要用氯铬酸吡啶盐（pcc）对副产物128进一步氧化以获得化合物129。

16、

17、方案4

18、上述合成中间体d的过程中，以tbhp/助氧化剂（例如次氯酸钠、cui等）作为改进的氧化体系代替铬（ⅵ）氧化剂，可以减少环境污染，然而该反应存在转化率低、副产物多的问题，需要用氯铬酸吡啶盐（pcc）对副产物进行二次氧化，使其转化为中间体d，以提高收率。这不仅导致反应过程复杂，并且氯铬酸吡啶盐也是含金属铬（ⅵ）氧化剂，存在废液处理成本高，污染环境的问题。

19、因此，开发一种收率高、对环境友好的制备去氧胆酸中间体d的方法有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服上述问题，提供一种制备化合物b的方法，尤其适合制备去氧胆酸中间体d。该方法以tbhp/助氧化剂（如cui）为氧化体系，通过工艺条件优化，提高氧化反应的选择性和转化率，不但提高化合物b的收率，同时避免使用pcc进行二次氧化，简化了反应过程，减少环境污染，降低生产成本，更适合工业化生产应用。

2、具体地，本发明提供以下技术方案：

3、一种制备化合物b的方法，包括：化合物a经氧化反应得到化合物b，反应式如下：

4、

5、其中：

6、p为羟基保护基团，可选自苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、甲酰基和苄氧羰基；优选地，p为苯甲酰基或乙酰基；

7、r为烷基，优选为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等，更优选地为甲基；

8、所述氧化反应是在氧化剂和助氧化剂作用下进行。

9、所述氧化剂为叔丁基过氧化氢（tbhp）。例如为70wt%水溶性形式。

10、所述氧化剂采用缓慢添加的方式加入。优选的tbhp的添加速率≤30g/l/h，即每小时向每升反应体系中添加小于30g tbhp。更优选的tbhp的添加速率为5~25 g/l/h，例如10g/l/h、15 g/l/h 、20g/l/h等。

11、所述助氧化剂为含铜氧化剂，例如选自cui、cubr、cucl、cuoac和cu粉中的至少一种；优选地，所述助氧化剂为cui。所述助氧化剂的与化合物a的摩尔比为（0.5~1.0）:1，优选地为0.7:1。

12、所述氧化剂与化合物a的摩尔比为（5~15）:1，优选地为（5~10）:1，例如5:1、8:1、10:1。

13、所述氧化反应的温度为65℃~100℃，优选地为75℃~85℃。

14、所述化合物a与反应溶剂的重量体积比为1g:（5~10）ml，例如1g:（5~8）ml。

15、在一种示范性实施方案中，提供了一种去氧胆酸中间体化合物d的制备方法，包括将化合物c经氧化反应得到化合物d；反应式如下：

16、

17、其中，p为羟基保护基团，优选地，p为苯甲酰基或乙酰基；

18、所述氧化反应是在氧化剂和助氧化剂作用下进行。

19、所述氧化剂为叔丁基过氧化氢。所述氧化剂与化合物c的摩尔比为（5~15）:1，优选地为（5~10）:1，更优选为5:1。

20、所述氧化剂采用连续缓慢的方式添加。tbhp的添加速率最好≤30g/l/h，即每小时向每升反应体系中添加不超过30g tbhp。更优选的tbhp的添加速率为5~25 g/l/h，进一步优选5~20 g/l/h。

21、所述助氧化剂为含铜氧化剂，可选自cui、cubr、cucl、cuoac和cu粉中的至少一种；优选地，所述助氧化剂为cui。所述助氧化剂的与化合物c的摩尔比为（0.5~1.0）:1，优选地为0.7:1。

22、所述氧化反应的温度为65℃~100℃，优选地为75℃~85℃。

23、所述反应的反应溶剂优选为乙腈。

24、所述化合物c与反应溶剂的重量体积比为1g:（5~10）ml，例如1g:（5~8）ml。

25、在一种特别优选的实施方案中，所述方法包括以下特征：

26、所述氧化反应是在叔丁基过氧化氢和cui作用下进行；叔丁基过氧化氢与化合物c的摩尔比为5:1；cui与化合物c的摩尔比为0.7:1；反应温度为75~85℃；所述化合物c与反应溶剂的重量体积比为1g:（5~10）ml；反应溶剂为乙腈；tbhp优选为70wt%的水溶液形式。所述tbhp的添加方式为缓慢连续添加；tbhp的添加速率为5~20 g/l/h。

27、本发明的方法通过改进各种不同的反应条件，包括氧化体系、投料比例、添加方式、反应温度等，提高了反应转化率和目标产物收率，避免使用含铬氧化剂（pcc）进行二次氧化反应，不但简化流程，减少对环境和人造成的危害，并且无需花费大量成本处理含铬废液，显著降低了生产成本。该方法尤其适合用于制备去氧胆酸中间体化合物b，对环境友好、后处理方便、成本低、收率高、适合工业化生产应用。