吡啶并环类化合物及其制备方法、中间体、组合物和应用与流程

本发明涉及一种吡啶并环类化合物及其制备方法、中间体、组合物和应用。

背景技术：

1、janus激酶(jak)属于参与炎症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与il6分泌过多相关的疾病的酪氨酸激酶家族。

2、jak激酶是转导细胞因子信号从膜受体到stat转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种jak激酶家族成员：jak1、jak2、jak3和tyk2。当细胞因子与其受体结合时，jak家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后stats磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。jak-stat细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如epo、tpo、gh、osm、lif、cntf、gm-csf和prl。

3、遗传学模型和小分子jak抑制剂的组合研究揭示了几种jaks的治疗潜能。通过小鼠和人遗传学确证jak3是免疫抑制靶点。jak3抑制剂成功用于临床开发，最初用于器官移植排斥，但后来也用于其他免疫炎性适应症，例如类风湿性关节炎(ra)、银屑病和克罗恩病。tyk2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证。jak2是治疗骨髓增殖性疾病的有效靶点，已有两个药物上市用于治疗骨髓纤维化。jak1是免疫炎性疾病领域的新靶点，将jak1与其他jaks杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号转导。因此，预期抑制jak1和/或其他jak对于一系列炎性病症和其他由jak介导的信号转导驱动的疾病是具有治疗益处的。

4、托法替尼(tofacitinib)是由辉瑞公司研发，于2012年11月7日在美国成功上市用于类风湿性关节炎的治疗，商品名为xeljanz。

5、鲁索利替尼(ruxolitinib)是由incyte和诺华公司联合开发，于2011年在美国上市用于骨髓纤维化的治疗，商品名为jakafi。

6、巴瑞替尼(baricitinib)是由incyte和礼来公司联合开发，于2018年在美国上市用于类风湿性关节炎的治疗，商品名为olumiant。

7、乌帕替尼(upadacitinib)是由艾伯维公司研发的选择性的jak1抑制剂，于2019年上市用于类风湿性关节炎的治疗，文献报道的活性为jak1 ic50＝43nm，jak2 ic50＝200nm。

8、fedratinib是由赛诺菲研发的选择性的jak2抑制剂，于2019年上市用于骨髓纤维化的治疗，文献报道的活性为jak2 ic50＝3nm。

9、

技术实现思路

1、本发明的目的是提供了一种结构新颖的吡啶并环类化合物及其制备方法、中间体、组合物和应用。

2、一方面，本发明提供了一种式i所示的化合物：

3、

4、或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者(指前述如式i所示的化合物、互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式i所示的化合物、互变异构体、立体异构体、外消旋体、同位素衍生物或药学上可接受的盐)的晶型或溶剂化物；

5、其中，x为ch或n；

6、y为nh或n；当y为n时，与y连接的为双键；当y为nh时，与y连接的为单键；

7、r1和r2的定义如下(i)、(ii)或(iii)：

8、(i)r1为(例如例如)，r2为(例如例如)或(例如)；

9、环b为苯环或5–6元杂芳环；

10、r1a为c1–3烷基(例如甲基)；

11、每个r3独立地为卤素(例如氟)、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如–cf3)、–o–c1–4烷基(例如–o–ch3)或–o–c1–4卤代烷基(例如–o–c1–4氟代烷基，例如–ocf3)；

12、每个r4独立地为卤素(例如氟)、羟基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如–cf3)、–o–c1–4烷基(例如–o–ch3)、–o–c1–4卤代烷基(例如–o–c1–4氟代烷基，例如–ocf3)或c1–4羟基烷基(例如–ch2oh)；

13、或者，位于同一个碳原子或不同碳原子上的两个r4相互连接形成–ch2–或–(ch2)2–(例如，形成例如)；

14、r5为–s(o)2r5a、–c(o)r5b、–c(o)nr5cr5d、–c(o)or5e、–c(o)nhr5k或–l1–r5f；

15、r5a为c2–6烷基(例如乙基、正丙基或正丁基)、c2–6卤代烷基、–l1–r5f、未取代的或取代的6–10元芳基(所述6–10元芳基例如苯基或萘基)或未取代的或取代的5–10元杂芳基(所述5–10元杂芳基例如5–6元杂芳基)，所述取代的6–10元芳基和取代的5–10元杂芳基指6–10元芳基和5–10元杂芳基中的1、2、3或4个氢原子独立地被r5g取代；

16、r5b、r5c、r5d、r5e和r5k各自独立地为c1–6烷基、c1–6卤代烷基、–l1–r5f、未取代的或取代的6–10元芳基(所述6–10元芳基例如苯基或萘基)或未取代的或取代的5–10元杂芳基(所述5–10元杂芳基例如5–6元杂芳基)，所述取代的6–10元芳基和取代的5–10元杂芳基指6–10元芳基和5–10元杂芳基中的1、2、3或4个氢原子独立地被r5h取代；

17、每个r5g和r5h各自独立地为卤素(例如氟)、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如–cf3)、–o–c1–4烷基(例如–o–ch3)、–o–c1–4卤代烷基(例如–o–c1–4氟代烷基，–ocf3)或苯基；

18、每个l1独立地为–[c(rarb)]1-5–(例如–ch2–、–(ch2)2–、–(ch2)3–、–(ch2)4–、–(ch2)5–或)、–[c(rarb)]1–2–c(o)–[c(rarb)]1–2–、–[c(rarb)]1–2–c(o)nh–[c(rarb)]1–2–(例如–c(rarb)–c(o)nh–c(rarb)–r5f)、–[c(rarb)]1–2–nhc(o)–[c(rarb)]1–2–、–[c(rarb)]1–2–s(o)2–[c(rarb)]1–2–、–[c(rarb)]1–2–nhs(o)2–[c(rarb)]1–2–或–[c(rarb)]1–2–s(o)2nh–[c(rarb)]1–2–；

19、每个r5f独立地为h、f、chf2、ch2f、cf3或cn；

20、每个ra独立地为h、卤素(例如氟)、或c1–3烷基(例如甲基或乙基)；

21、每个rb独立地为h、卤素(例如氟)、或c1–3烷基(例如甲基或乙基)；

22、或者，ra和rb连同连接它们的碳原子形成环丙基；

23、m为0、1、2、3或4；

24、n为0、1、2、3或4；

25、(ii)r1为r2为(例如)或(例如反式或顺式)；

26、环c为苯环或5–6元杂芳环(例如咪唑、噻唑、呋喃、噻吩或吡啶，例如)；

27、每个r6独立地为卤素(例如氟或氯，例如氟)、羟基、氨基、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、–o–c1–4烷基(例如–o–ch3)、–o–c1–4卤代烷基(例如–o–c1–4氟代烷基，例如–o–cf3)、–s–c1–4烷基(例如–s–ch3)、–s(o)2–c1–4烷基(例如–s(o)2–ch3)或c1–4羟基烷基(例如–ch2–oh)；

28、每个r7独立地为r4(即r7和本发明任一方案的如式i所示的化合物中的r4的定义相同)；

29、或者，位于同一个碳原子或不同碳原子上的两个r7相互连接形成–ch2–或–(ch2)2–；

30、r8为r5(即r8和本发明任一方案的如式i所示的化合物中的r5的定义相同)、–s(o)2r8a、–c(o)r8b、–c(o)nr8cr8d、–c(o)or8e或–c(o)nhr8k；

31、r8a、r8b、r8c、r8d、r8e和r8k各自独立地为甲基、–cf3、c2–6烯基(例如乙烯基)或c3–6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)；

32、每个r9独立地为r4；

33、或者，位于同一个碳原子或不同碳原子上的两个r9相互连接形成–ch2–或–(ch2)2–；

34、z为0、1、2、3或4；

35、y为0、1、2、3或4；

36、t为0、1、2、3或4；

37、(iii)r1为h、cf3或r2为

38、环d为c3–6环烷基(例如环丙基或环丁基)、苯环或5–6元杂芳环(例如呋喃或噻吩，例如)；

39、环e为苯环或5–6元杂芳环(例如呋喃或噻吩，例如)；

40、每个r10和r11独立地为卤素(例如氟或氯，例如氟)、羟基、氨基、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、–o–c1–4烷基(例如–o–ch3)、–o–c1–4卤代烷基(例如–o–c1–4氟代烷基，例如–o–cf3)、–s–c1–4烷基(例如–s–ch3)、–s(o)2–c1–4烷基(例如–s(o)2–ch3)或c1–4羟基烷基(例如–ch2–oh)；

41、r12为氰基、–l3–r12f或

42、每个r14a独立地为卤素(例如氟)、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、氰基取代的c1–4烷基(例如–ch2cn)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、–o–c1–4烷基(例如–o–ch3)、–o–c1–4卤代烷基(例如–o–c1–4氟代烷基，例如–o–cf3)或c1–4羟基烷基(例如–ch2oh)；

43、r14b为r5(即r14b和本发明任一方案的如式i所示的化合物中的r5的定义相同)或–s(o)2–c1–4烷基(例如–s(o)2–ch2ch3、–s(o)2–ch2ch2ch3或–s(o)2–ch2ch2ch2ch3)；

44、l3为–[c(rerf)]1-5–(例如–ch2–、–(ch2)2–、–(ch2)3–、–(ch2)4–或–(ch2)5–)、–c(o)–、–c(o)nh–、–nhc(o)–、–s(o)2–、–nhs(o)2–、–s(o)2nh–、–[c(rerf)]1–2–c(o)–[c(rerf)]1–2–、–[c(rerf)]1–2–c(o)nh–[c(rerf)]1–2–、–[c(rerf)]1–2–nhc(o)–[c(rerf)]1–2–、–[c(rerf)]1–2–s(o)2–[c(rerf)]1–2–、–[c(rerf)]1–2–nhs(o)2–[c(rerf)]1–2–或–[c(rerf)]1–2–s(o)2nh–[c(rerf)]1–2–；

45、r12f为h、f、chf2、ch2f、cf3或cn；

46、每个re和rf独立地为h、卤素(例如氟)、c1–3烷基(例如甲基或乙基)或c3–6环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)；

47、或者，re和rf连同连接它们的碳原子形成环丙基；

48、p为0、1、2、3或4；

49、q为0、1、2、3或4；

50、v为0、1、2或3；

51、u为0、1或2；

52、上述杂芳基中的杂原子独立地为n、o或s，杂原子的个数独立地为1、2、3或4个。

53、在一些实施方案中，所述的如式i所示的化合物具有如下式i-1所示的结构：

54、

55、其中，r1a、r4、r5、x和n的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。

56、在一些实施方案中，所述的如式i或i-1所示的化合物具有如下式i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的结构：

57、

58、其中，r1a、r4、r5、x和n的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。

59、在一些实施方案中，所述的式i或i-1所示的化合物具有如下式i-1a、i-1b、i-1c或i-1d所示的结构，优选具有i-1d所示的结构：

60、

61、

62、其中，r1a、r4、r5g、x、n、l1和r5f的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述；

63、每个f独立地为0、1、2、3或4，例如0或1。

64、在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-2、i-2a或i-2b所示的结构：

65、

66、其中，r1a、r3、x和m的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。

67、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c、i-1d、i-2、i-2a或i-2b所示的化合物中，x为ch。

68、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c、i-1d、i-2、i-2a或i-2b所示的化合物中，x为n。

69、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c、i-1d、i-2、i-2a或i-2b所示的化合物中，r1a为甲基。

70、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1a、i-1b、i-1c、i-1d或i-2所示的化合物中，为优选

71、在一些实施方案中，如式i、i-2、i-2a或i-2b所示的化合物中，m为1。

72、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1a、i-1b、i-1c或i-1d所示的化合物中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为

73、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c或i-1d所示的化合物中，每个r4独立地为卤素(例如氟)或c1–4羟基烷基(例如–ch2oh)，或者，位于同一个碳原子或不同碳原子上的两个r4相互连接形成–ch2–或–(ch2)2–。

74、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c、i-1d、i-2、i-2a或i-2b所示的化合物中，n为0、1或2。

75、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c或i-1d所示的化合物中，为为(例如)、(例如)或(例如)。

76、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b、i-1c或i-1d所示的化合物中，为为

77、在一些实施方案中，如式i所示的化合物中，环b为苯环。

78、在一些实施方案中，如式i所示的化合物中，m为1。

79、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5a为c2–6烷基(例如乙基、正丙基或正丁基)、未取代的或取代的6–10元芳基(所述6–10元芳基例如苯基或萘基)或未取代的或取代的5–10元杂芳基(所述5–10元杂芳基例如5–6元杂芳基)。

80、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5a定义中的“未取代的或取代的6–10元芳基”可以为未取代的或取代的苯基、或未取代的或取代的萘基。其中，所述未取代的或取代的苯基可以为，例如未取代的苯基、或被1、2、3和4个(例如1个)独立选自卤素(例如氟)、c1–4烷基(例如甲基)、–o–c1–4卤代烷基(例如–ocf3)和苯基取代的苯基，例如其中，所述未取代的或取代的萘基可以为，例如未取代的萘基，例如在一些实施方案中，r5a中的“未取代的或取代的6–10元芳基”优选为–ocf3取代的苯基(例如)。

81、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5a定义中的“未取代的或取代的5–10元杂芳基”可以为“未取代的或取代的5或6元杂芳基”，例如未取代的或取代的噻吩基，优选

82、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e、i-1f、i-1a、i-1b或i-1c所示的化合物中，每个r5g独立地为卤素(例如氟)、c1–4烷基(例如甲基)、–o–c1–4卤代烷基(例如–ocf3)或苯基，优选为–ocf3。

83、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的–s(o)2r5a为–s(o)2(ch2)2–cf3、–s(o)2(ch2)2–ch3、–s(o)2ch2–ch3、–s(o)2(ch2)3–ch3、–s(o)2(ch2)2–cf3、优选为–s(o)2(ch2)2–cf3、–s(o)2(ch2)2–ch3、–s(o)2ch2–ch3、–s(o)2(ch2)3–ch3、–s(o)2(ch2)2–cf3、

84、

85、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5b为–l1–r5f、或未取代的或取代的苯基。

86、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5b定义中的–l1–r5f为–c(rarb)–r5f，例如

87、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5b定义中的“未取代的或取代的6–10元芳基”可以为未取代的或取代的苯基、或未取代的或取代的萘基；其中未取代的或取代的苯基可以为，例如未取代的苯基、或被1、2、3和4个(例如1个)独立选自卤素(例如氟)和氰基取代的苯基，例如

88、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的–c(o)r5b为

89、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5e为c1–6烷基，例如叔丁基。

90、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的–c(o)or5e为–c(o)oc(ch3)2–ch3。

91、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5c、r5d和r5k各自独立地为–l1–r5f。

92、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5c、r5d和r5k定义中的–l1–r5f为–c(rarb)–r5f，例如–ch2–r5f，例如–ch2–cf3。

93、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的–c(o)nhr5k为–c(o)nhc(rarb)–r5f，例如–c(o)nhch2–r5f，例如–c(o)nhch2–cf3。

94、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的–l1–r5f为–[c(rarb)]1-5–r5f或–[c(rarb)]1–2–c(o)nh–[c(rarb)]1–2–，优选–c(rarb)–r5f、–[c(rarb)]2–r5f、–[c(rarb)]3–r5f、–[c(rarb)]4–r5f或–[c(rarb)]5–r5f，进一步优选–[c(rarb)]2–r5f或–[c(rarb)]3–r5f。

95、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的–l1–r5f为–c(rarb)–r5f、–[c(rarb)]2–r5f、–[c(rarb)]3–r5f、–[c(rarb)]4–r5f、–[c(rarb)]5–r5f或–c(rarb)–c(o)nh–c(rarb)–r5f，优选–[c(rarb)]2–r5f或–[c(rarb)]3–r5f。

96、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个r5f独立地为f、cf3或cn。在一些实施方案中，每个r5f独立地为f。在一些实施方案中，每个r5f独立地为cf3。在一些实施方案中，每个r5f独立地为cn。

97、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的–l1–r5f为–c(rarb)–cn、–[c(rarb)]2–cn、–[c(rarb)]3–cn、–[c(rarb)]4–cn、–[c(rarb)]–cf3、–[c(rarb)]2–cf3、–[c(rarb)]3–cf3、–c(rarb)c(o)nh–c(rarb)cf3或–[c(rarb)]5–f，优选–c(rarb)–cn、–[c(rarb)]2–cn、–[c(rarb)]3–cn、–[c(rarb)]4–cn、–[c(rarb)]–cf3、–[c(rarb)]2–cf3、–[c(rarb)]3–cf3、或–[c(rarb)]5–f。

98、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个ra独立地为h、氟、甲基或乙基；每个rb独立地为h、氟、甲基或乙基；或者，ra和rb连同连接它们的碳原子形成环丙基。

99、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个ra独立地为h、氟、甲基或乙基。

100、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个ra独立地为h或氟。

101、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个rb独立地为h、氟、甲基或乙基。

102、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，每个rb独立地为h或氟、甲基或乙基。

103、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5定义中的–l1–r5f为–ch2–cn、–(ch2)2–cn、–(ch2)3–cn、–(ch2)4–cn、–(ch2)2–cf3、–ch2(cf2)2–cf3、–(cf2)3–cf3、–(ch2)2cf2–cf3、–(ch2)3–cf3、–ch(ch2ch3)c(o)nh–ch2cf3、–ch2c(o)nhch2–cf3、–ch(ch3)c(o)nhch2–cf3或–(ch2)5–f，优选–(ch2)2–cn、–(ch2)3–cn、–(ch2)2–cf3、–ch2(cf2)2–cf3、–(cf2)3–cf3、–(ch2)2cf2–cf3或–(ch2)3–cf3。

104、在一些实施方案中，如式i、i-1、i-1c、i-1d、i-1e或i-1f所示的化合物中，r5为–ch2–cn、–(ch2)2–cn、–(ch2)3–cn、–(ch2)4–cn、–(ch2)2–cf3、–ch2(cf2)2–cf3、–(cf2)3–cf3、–(ch2)2cf2–cf3、–(ch2)3–cf3、–ch(ch2ch3)c(o)nh–ch2cf3、–ch2c(o)nhch2–cf3、–ch(ch3)c(o)nhch2–cf3、–(ch2)5–f、–s(o)2(ch2)2–cf3、–c(o)nhch2–cf3、–s(o)2(ch2)2–ch3、–s(o)2ch2–ch3、–s(o)2(ch2)3–ch3、–s(o)2(ch2)2–cf3、–c(o)oc(ch3)2–ch3、优选为–ch2–cn、–(ch2)2–cn、–(ch2)3–cn、–(ch2)4–cn、–(ch2)2–cf3、–ch2(cf2)2–cf3、–(cf2)3–cf3、–(ch2)2cf2–cf3、–(ch2)3–cf3、–ch(ch2ch3)c(o)nh–ch2cf3、–ch2c(o)nhch2–cf3、–ch(ch3)c(o)nhch2–cf3、–(ch2)5–f、–s(o)2(ch2)2–cf3、–s(o)2ch2–ch3、–s(o)2(ch2)3–ch3、–s(o)2(ch2)2–cf3、

105、在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-3、i-3a或i-3b所示的结构：

106、

107、其中，x、y、环c、r6、r7、r8、z和y的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。

108、在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-4所示的结构：

109、

110、其中，x、y、环c、r6、r9、z和t的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。

111、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b或i-4所示的化合物中，为双键，y为n。

112、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b或i-4所示的化合物中，为单键，y为nh。

113、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b或i-4所示的化合物中，环c定义中的5–6元杂芳环为咪唑(例如)、噻唑(例如)、呋喃(例如)、噻吩(例如)或吡啶(例如)。

114、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-4、i-4a、i-4b、i-4c或i-4d所示的化合物中，r2为时，环c为苯环、咪唑(例如)、呋喃(例如)或吡啶(例如)。

115、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-4、i-4a、i-4b、i-4c或i-4d所示的化合物中，r2为时，环c为苯环、噻唑(例如)、呋喃(例如)或噻吩(例如)。

116、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-4、i-4a、i-4b、i-4c或i-4d所示的化合物中，为

117、在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的结构：

118、

119、其中，x、r6、r7、r8、z和y的定义本发明任一方案中所述。

120、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为

121、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r7为r4，即r7的定义与本发明任一方案如式i所示的化合物中所定义的r4相同。

122、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r8为r5，即r8的定义与本发明任一方案如式i所示的化合物中所定义的r5相同。

123、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，y为0。

124、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r8为r5、–s(o)2r8a或–c(o)r8b，其中r5的定义与本发明任一方案如式i所示的化合物中所定义的r5相同。

125、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r8为–s(o)2c(rarb)–c1–6烷基、–s(o)2–cf3、–s(o)2c(rarb)–r5f、–s(o)2[c(rarb)2]–r5f、–s(o)2[c(rarb)3]–r5f、–c(rarb)–r5f、–[c(rarb)2]–r5f、–[c(rarb)3]–r5f、–c(o)ch＝ch2或–c(o)nhc(rarb)–r5f；其中r5f的定义与本发明任一方案如式i所示的化合物中所定义的r5f相同，例如r5f为cf3或cn。

126、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r8为–s(o)2c(rarb)–ch3、–s(o)2–cf3、–c(o)nhc(rarb)–cf3、–c(o)ch＝ch2、–c(rarb)–cn、–[c(rarb)2]–cn或–[c(rarb)3]–cf3，优选–s(o)2c(rarb)–ch3、–s(o)2–cf3、–[c(rarb)2]–cn或–[c(rarb)3]–cf3。

127、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f或i-3g所示的化合物中，r8为–s(o)2(ch2)2–ch3、–s(o)2–cf3、–c(o)nhch2–cf3、–c(o)ch＝ch2、–ch2–cn、–(ch2)2–cn或–(ch2)3–cf3，优选–s(o)2(ch2)2–ch3、–s(o)2–cf3、–(ch2)2–cn或–(ch2)3–cf3。

128、在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的结构：

129、

130、其中，x、r6、r9、z和t的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。

131、在一些实施方案中，如式i、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，为顺式或反式构型，例如反式。

132、在一些实施方案中，如式i、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，t为0。

133、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f、i-3g、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，x为ch。

134、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f、i-3g、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，x为n。

135、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f、i-3g、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，z为0、1或2。

136、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f、i-3g、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，每个r6独立地为卤素(例如氟)、羟基、氨基、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、–o–c1–4烷基(例如–o–ch3)、–s–c1–4烷基(例如–s–ch3)、–s(o)2–c1–4烷基(例如–s(o)2–ch3)或c1–4羟基烷基(例如–ch2–oh)。

137、在一些实施方案中，如式i、i-3、i-3a、i-3b、i-3c、i-3d、i-3e、i-3f、i-3g、i-4、i-4e、i-4f、i-4j、i-4l或i-4m所示的化合物中，每个r6独立地为氟、羟基、氨基、氰基、甲基、cf3、–o–ch3、–s–ch3、–s(o)2–ch3或–ch2–oh。

138、在一些实施方案中，如式i-3c所示的化合物中，z为0。

139、在一些实施方案中，如式i-3d或i-4f所示的化合物中，独立地为其中r6的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述，例如c1–4烷基(例如甲基)或c1–4羟基烷基(例如–ch2–oh)。例如，在一些实施方案中，可以为例如，在一些实施方案中，可以为

140、在一些实施方案中，如式i-3e、i-3g、i-4l或i-4m所示的化合物中，独立地为(例如)、(例如)、(例如)、(例如)、(例如)；其中每个r6的定义独立地如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述，例如卤素(例如氟)、羟基、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、–o–c1–4烷基(例如–o–ch3)、–s–c1–4烷基(例如–s–ch3)或–s(o)2–c1–4烷基(例如–s(o)2–ch3)。

141、在一些实施方案中，如式i-3f所示的化合物中，为其中r6的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述，例如氨基。

142、在一些实施方案中，如式i-4e所示的化合物中，为其中r6的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述，例如氨基或c1–4烷基(例如甲基)。例如，在一些实施方案中，可以为例如，在一些实施方案中，可以为

143、在一些实施方案中，如式i-4j所示的化合物中，为其中r6的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述，例如c1–4烷基(例如甲基)。例如，在一些实施方案中，可以为

144、在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-5所示的结构：

145、

146、其中，x、r11、r12和q的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。

147、在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-6所示的结构：

148、

149、其中，x、r11、r12和q的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。

150、在一些实施方案中，如式i-5或i-6所示的化合物中，r12独立地为–c(rerf)–cn、–[c(rerf)2]–cn或–[c(rerf)3]–cn，例如–ch2–cn、–(ch2)2–cn、–(ch2)3–cn或

151、在一些实施方案中，如式i-5所示的化合物中，r12优选为–[c(rerf)3]–cn，例如–(ch2)3–cn。

152、在一些实施方案中，如式i-6所示的化合物中，r12优选为–ch2–cn或

153、在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-7所示的结构：

154、

155、其中，x、y、环d、环e、r10、r11、r12、p和q的定义如本发明任一方案定义的式i所示的化合物中所述。

156、在一些实施方案中，所述的式i或i-7所示的化合物中，为双键，y为n。

157、在一些实施方案中，所述的式i或i-7所示的化合物中，为单键，y为nh。

158、在一些实施方案中，所述的式i或i-7所示的化合物中，环d定义中的5–6元杂芳环为呋喃(例如)或噻吩(例如)；

159、在一些实施方案中，所述的式i或i-7所示的化合物中，环d为环丙基、环丁基、苯环、

160、在一些实施方案中，所述的式i或i-7所示的化合物中，独立地为

161、在一些实施方案中，所述的式i所示的化合物具有如下式i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的结构：

162、

163、其中，x、r10、r11、r12、p和q的定义如本发明任一方案中所述。

164、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，r12为氰基、–c(rerf)–r12f、–[c(rerf)2]–r12f、–[c(rerf)3]–r12f或

165、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，v为0。

166、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，为例如

167、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，r14a为氰基取代的c1–4烷基，例如–ch2cn。

168、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，r12为–cn、–c(rerf)–cn、–[c(rerf)2]–cn、–[c(rerf)3]–cn或

169、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，每个re独立地为h或c1–3烷基。

170、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，每个rf独立地为h或c1–3烷基。

171、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e或i-7f所示的化合物中，r12为–cn、–ch2–cn、–(ch2)2–cn、–(ch2)3–cn、优选–ch2–cn、–(ch2)2–cn、–(ch2)3–cn，进一步优选–(ch2)2–cn。

172、在一些实施方案中，如式i-7a、i-7b或i-7c所示的化合物中，r12为氰基。

173、在一些实施方案中，如式i-7e或i-7f所示的化合物中，r12为–c(rerf)–r12f、–[c(rerf)2]–r12f、–[c(rerf)3]–r12f或优选–c(rerf)–r12f、–[c(rerf)2]–r12f或–[c(rerf)3]–r12f，进一步优选–[c(rerf)2]–r12f。

174、在一些实施方案中，所述的式i、i-7e或i-7f所示的化合物具有如下式i-7g或i-7h所示的结构：

175、

176、其中，x、r10、r11、r14b、p和q的定义如本发明任一方案中所述。

177、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，r14b为r5，即r14b的定义与本发明任一方案如式i所示的化合物中所定义的r5相同。

178、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，r14b为–s(o)2–c1–4烷基，例如–s(o)2–ch2ch3、–s(o)2–ch2ch2ch3或–s(o)2–ch2ch2ch2ch3。

179、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，x为n。

180、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，x为ch。

181、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，q为0。

182、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，p为0、1或2。

183、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，每个r10独立地为卤素(例如氟或氯)、羟基、氨基、氰基、c1–4烷基(例如甲基)、c1–4卤代烷基(例如c1–4氟代烷基，例如cf3)、–o–c1–4烷基(例如–o–ch3)、–s(o)2–c1–4烷基(例如–s(o)2–ch3)、或c1–4羟基烷基(例如–ch2–oh)。

184、在一些实施方案中，如式i、i-5、i-6、i-7、i-7a、i-7b、i-7c、i-7d、i-7e、i-7f、i-7g或i-7h所示的化合物中，每个r10独立地为氟、氯、羟基、甲基、–s(o)2–ch3或–ch2–oh。

185、在一些实施方案中，如式i-7a、i-7f或i-7h所示的化合物中，独立地为其中每个r10的定义如本发明任一方案中所述，例如c1–4烷基(例如甲基)或c1–4羟基烷基(例如–ch2oh)。例如，在一些实施方案中，可以为例如，在一些实施方案中，可以为

186、在一些实施方案中，如式i-7e或i-7g所示的化合物中，独立地为其中每个r10的定义如本发明任一方案中所述，例如c1–4烷基(例如甲基)。

187、在一些实施方案中，如式i-7b、i-7c或i-7d所示的化合物中，为(例如)、(例如)或(例如)，其中每个r10的定义如本发明任一方案中所述，例如羟基、卤素(例如氟或氯)或–s(o)2–c1–4烷基(例如–s(o)2–ch3)。

188、在一些实施方案中，所述的如式i所示的化合物结构如下：

189、

190、

191、

192、

193、

194、

195、

196、

197、

198、

199、

200、

201、

202、

203、

204、另一方面，本发明还提供了一种如式i所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂(例如四氢呋喃和甲醇的混合溶剂)中，将如式ii所示的化合物与碱(例如氢氧化钠)进行反应，得到所述如式i所示的化合物；

205、

206、其中，x、y、r1和r2的定义如本发明任一方案中所述。

207、另一方面，本发明还提供了一种如式ii所示的化合物：

208、

209、其中，x、y、r1和r2的定义如本发明任一方案中所述。

210、另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含

211、(i)所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物；和

212、(ii)药学上可接受的载体。

213、另一方面，本发明还提供了一种所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物作为药物的应用。

214、另一方面，本发明还提供了一种所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物作为janus激酶(例如jak1和/或jak2)抑制剂的应用。

215、另一方面，本发明还提供了一种在体内、体外或离体下抑制janus激酶(例如jak1和/或jak2)的方法，其包括使所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物与所述janus激酶进行接触。

216、另一方面，本发明还提供了一种所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物在制备治疗与janus激酶(例如jak1和/或jak2)相关的疾病的药物中的应用。

217、另一方面，本发明还提供了一种所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病或癌症的药物中的应用。

218、另一方面，本发明还提供了一种治疗与janus激酶(例如jak1和/或jak2)相关的疾病的方法，其包括向需要此治疗的受试者给予治疗有效量的所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物。

219、另一方面，本发明还提供了一种治疗自身免疫性疾病或癌症的方法，其包括向需要此治疗的受试者给予治疗有效量的所述的式i所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，或所述的药物组合物。

220、本发明所述与janus激酶(例如jak1和/或jak2)相关的疾病可以为自身免疫性疾病或癌症。

221、本发明所述的自身免疫性疾病或与janus激酶相关的自身免疫性疾病可以为，例如牛皮廯、类风湿性关节炎、炎性肠炎疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化或系统性红斑狼疮。

222、本发明所述的癌症或与janus激酶相关的癌症可以为，例如卡波济氏肉瘤、巨大淋巴结增生症、淋巴瘤、白血病多发性骨髓瘤或骨髓增生性疾病。所述的骨髓增生性疾病可以为，例如真性红细胞增多症(pv)、原发性血小板增多症(et)、原发性骨髓纤维化症(pmf)、慢性粒性白血病(cml)、慢性单核细胞性白血病(cmml)、嗜酸性白细胞增多综合征(hes)、特发性骨髓纤维化(imf)或系统性肥大细胞病(smcd)。

223、除非另外说明，本发明所使用的术语具有如下定义，下文中未涉及的术语的定义如本发明所属领域技术人员的通常理解。

224、术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。

225、术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，例如顺反异构体(例如z-异构体、e-异构体)、旋光异构体(例如对映异构体、非对映异构体)、阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。旋光异构体包括对映异构体和非对映异构体。所有的这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

226、术语“同位素衍生物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、18f、35s和36cl)。同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。同位素衍生物的典型实例包括氘代化合物。

227、术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceuticalscience 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。

228、在一些实施方案中，本发明所述的通式(i)的化合物的药学上可接受的盐，可以是通式(i)的化合物与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，所述酸包括但不限于：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、阿魏酸。所述通式(i)化合物的药学上可接受的盐可通过与等化学当量或过量酸(无机酸或有机酸)在合适的溶剂或溶剂混合物中反应制得。所述酸包括但不限于氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯或四氢呋喃，或任意几种混合溶剂。

229、术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。

230、术语“溶剂合物”是指分子与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。

231、术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

232、术语“氨基”表示–nh2基团。

233、术语“羟基”表示–oh基团。

234、术语“氰基”表示–cn基团。

235、术语“烷基”是指具有一定数目碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基。c1–4烷基是指具有1–4个碳原子的烷基，包括c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。

236、术语“卤代烷基”是指被一个或多个(例如1、2、3或4个)卤素(例如氟、氯、溴或碘，优选氟)取代的烷基，包括但不限于–chf2、–ch2f、–cf3、–chf–ch2cl。

237、术语“羟基烷基”是指被一个或多个(例如1、2、3或4个)羟基取代的烷基，包括但不限于–ch2oh、–choh–ch2oh。c1–4羟基烷基包括但不限于–ch2oh、–choh–ch2oh、–ch(ch2oh)–ch2oh。

238、术语“烯基”是指具有一定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链的一价烃基，其中碳碳双键可以位于烯基内的任何位置(例如)。c2–c6烯基是指具有2–6个碳原子的烯基，包括c2烯基、c3烯基、c4烯基、c5烯基、c6烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基。

239、术语“烷氧基”是指–o–rx，其中rx为如上文所定义的烷基。在一些实施方案中，c1–4烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

240、术语“环烷基”是指由碳原子形成的饱和的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)烃基。在一些实施方案中，环烷基为单环基团。在一些实施方案中，c3–6环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，c3–8环烷基可以为c3–6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

241、术语“杂芳基”或“杂芳环”是指碳原子和至少一个杂原子形成的芳香性的环状基团，其中杂原子可以为n、o和s。5元杂芳基或杂芳环例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、恶唑、噻唑、咪唑或三唑。6元杂芳基或杂芳环或例如吡嗪、哒嗪、吡啶或嘧啶。

242、本文中描述环状基团中的“x–y元”是指环上的原子数目为x–y。例如，环丙基是3元的，四氢吡咯基是5元的，哌啶基是6元的。

243、术语“取代”或“取代基”是指一个或多个氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。

244、当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，中，w为0、1或2，每个r独立地为甲基或氟，则包括等。

245、术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

246、术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗或预防本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。一般地，本发明的化合物用于治疗时，人用剂量范围为1-1000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。

247、根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、颗粒剂、胶囊和针剂(溶液或悬浮液)等，优选片剂、胶囊、液体、悬浮液和针剂(溶液或悬浮液)。

248、本发明所述化合物在临床上的给药方式可采用口服、注射等方式。

249、术语“受试者”是指即将或已经接受了化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

250、本文涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本文中。

251、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

252、本发明所用试剂和原料均市售可得。

253、本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种结构新颖性的吡啶并环类化合物，其具有较好的jak抑制活性。