化合物及其制备方法和应用

本发明涉及生物医药，具体涉及一种化合物及其制备方法和应用，该化合物为线粒体靶向的自报告光敏剂。

背景技术：

1、近年来，具有诸多优点(如无创伤性、局部靶向性和适宜于与其他治疗结合等)的光动力治疗在恶性肿瘤治疗领域越来越受到人们的重视。光动力治疗通常是光敏剂在氧气存在下经适当波长的光激发产生活性氧，从而直接或间接的杀死肿瘤细胞。然而，过量的活性氧会产生副作用或对正常组织产生损伤。目前，人们尝试了多种方法以提高光动力治疗效果和或降低毒副作用。各种靶向病变细胞和亚细胞器的光敏剂被开发，其中靶向线粒体代谢和线粒体是一项有效的治疗策略，已有大量的实验表明，靶向线粒体可以有效提高抗肿瘤效果，并可能克服肿瘤耐药性。另外，成像引导的光动力疗法不仅可以杀死肿瘤细胞，还可以原位实时监测光动力治疗过程，从而显著降低因光照过量而引起的副作用。因此，开发一种能够及时监测原位治疗效果的光动力肿瘤治疗方法对于最大化治疗效果并最小化治疗的副作用至关重要。

2、鉴于此，本发明开发设计了一种具有线粒体靶向的自报告光敏剂，在对线粒体的荧光标记以及光激发下肿瘤的光动力治疗和原位监测治疗效果方面具有重大价值。

技术实现思路

1、针对以上问题，本发明提供了一种化合物及其制备方法和应用，该化合物具有靶向线粒体进行体内外荧光成像诊断、发挥光动力治疗效果的生物医药用途，特别是在光动力治疗前后显现出强的荧光强度改变，能实时监测细胞的死亡情况，有助于在治疗中评价治疗效果，避免过度治疗。

2、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、式(i)所示的化合物：

4、

5、式i。本发明申请文件中，式i化合物以下简称为ptotp。

6、本发明的另一个目的是提供了一种上述化合物的的制备方法，反应路线如下：

7、

8、优选的，上述化合物的制备方法，包括如下步骤：

9、步骤1)：将1,7-二羟基萘和2-氨基-5-(二乙基氨基)过氧硫代苯磺o-酸(化合物1)反应处理得9-(二乙基氨基)-3-羟基-5h-苯并[a]吩噻嗪-5-酮(化合物2)；

10、步骤2)：将9-(二乙基氨基)-3-羟基-5h-苯并[a]吩噻嗪-5-酮与1，3-二溴丙烷和碳酸钾加入乙腈中回流反应5～24h，得到3-(3-溴丙氧基)-9-(二乙基氨基)-5h-苯并[a]吩噻嗪-5-酮(化合物3)；

11、步骤3)：将步骤(1)所得的3-(3-溴丙氧基)-9-(二乙基氨基)-5h-苯并[a]吩噻嗪-5-酮与三苯基膦在乙腈或甲苯中回流反应6～48h，得式(i)所示的化合物。

12、上述的上述化合物的制备方法中，步骤2)中1，3-二溴丙烷和碳酸钾为过量的。

13、本发明的另一个目的是提供上述的化合物在制备光敏剂中的应用。

14、本发明的再一个目的是提供上述的化合物在制备靶向肿瘤细胞线粒体的荧光成像剂中的应用，该化合物具有靶向肿瘤细胞线粒体的荧光特性，可实现肿瘤细胞的线粒体靶向荧光成像。

15、上述的化合物在制备光动力治疗光敏剂中的应用。随着光动力治疗中活性氧的增多，细胞死亡，光敏剂在细胞中的荧光减弱。

16、本发明的又一目的是提供上述的化合物在制备具有光动力肿瘤治疗的药物中的应用，可实现实时监测细胞死亡过程的荧光成像和/或治疗。所述肿瘤可以为乳腺癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、头颈癌，结肠癌、食管癌或黑色素瘤。

17、上述的化合物在制备用于实时监测细胞死亡的药物中的应用。

18、本发明的有益效果如下：

19、(1)本发明提供了一种新的化合物，该化合物可经化学合成获得，合成工艺简单易行。

20、(2)本发明的化合物ptotp能够靶向肿瘤细胞线粒体，且靶向效果显著，可作为肿瘤细胞线粒体成像剂，为线粒体荧光标记示踪和医学诊断提供了一种可行的方法。

21、(3)光诱导细胞死亡成像实验结果表明，在光照下ptotp可以被激活有效的产生活性氧，从而引发细胞损伤死亡，ptotp从线粒体释放到细胞质，环境极性增强荧光显著减弱，表现出活性氧损伤线粒体诱导细胞死亡的自我报告能力。说明本发明的化合物，在红光led灯照射下能够产生活性氧，具有较强的杀死肿瘤细胞作用，伴随着肿瘤细胞的凋亡，光敏剂的荧光减弱可实现细胞层面线粒体靶向光动力治疗效果的实时监测，避免过度治疗。

22、(4)本发明的化合物ptotp，可作为线粒体靶向的自报告光敏剂，靶向线粒体提高光动力治疗效果。

23、(5)本发明的化合物ptotp暗毒性较低，具有强的光毒性，可以用于光动力抗肿瘤治疗。

技术特征：

1.式(i)所示化合物，

2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

4.权利要求1所述的化合物在制备光敏剂中的应用。

5.权利要求1所述的化合物在制备靶向肿瘤细胞线粒体的荧光成像剂中的应用。

6.权利要求1所述的化合物在制备光动力治疗光敏剂中的应用。

7.权利要求1所述的化合物在制备用于实时监测细胞死亡的药物中的应用。

技术总结
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种化合物及其制备方法和应用。该化合物的如式Ⅰ所示。本发明提供的化合物可快速定位于线粒体，在红光LED灯照射下能够产生活性氧，具有较强的杀死肿瘤细胞作用，伴随着肿瘤细胞的死亡光敏剂的荧光减弱，可实现细胞层面线粒体靶向光动力治疗效果的实时监测。

技术研发人员：赵晓东,仲浩,李文彦,高雪彦
受保护的技术使用者：山东第一医科大学（山东省医学科学院）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16