一种SMTP-7衍生物的晶型的制作方法

本公开属于医药领域，涉及一种smtp-7衍生物的晶型，具体地涉及式(i)所示化合物或其可药用盐的新的晶型。

背景技术：

1、smtp-7(tms-007,stachybotrys microspore triprenyl phenol-7)于2000年提取自冲绳县西表岛一种特殊落叶上的霉菌(stachybotrys microspora)，是一种小分子纤溶酶原激活剂，结构与维生素e类似。其具有一种新颖的分解血凝块的作用机制，同时被认为能够抑制血栓部位的局部炎症。此外，smtp-7还具有抗肿瘤血管生成活性、抗氧化性及促进组织再生活性。

2、纤溶酶原是纤溶酶前体，激活后可以生成纤溶酶。这是一个蛋白酶，可以水解很多蛋白、包括血栓蛋白。smtp-7与纤溶酶原结合后改变其分子构象，更容易被纤溶酶原激活剂激活。所以smtp-7本身并无激活纤溶酶原功能，只是令激活过程更加容易。smtp-7这种独特的组合作用使smtp-7有望成为一款治疗急性缺血性卒中(ais)同类最佳的(best-in-class)溶栓药物，与现有的标准溶栓药物相比具有延长治疗窗口的潜力(虽然很多降压、降脂、抗凝药可以预防中风，但治疗性药物现在只有用于缺血性中风的重组组织纤溶酶原激活剂(rt-pa，阿替普酶)，其主要成分是糖蛋白，含526个氨基酸)。

3、smtp分子诱导纤溶酶原的构象变化，导致纤溶酶原结合血纤蛋白的速度加快，并最终激活得到纤溶酶。另外，smtp诱导纤溶酶的自剪切，以提供血管生成人血管抑制素样片段。该活性被认为是smtp分子的抗血管生成和抗肿瘤作用的机制。此外，smtp诱导的激活纤溶酶原的增加可能会控制局部细胞外蛋白水解，从而导致组织重塑，伤口愈合和组织再生。

4、pct/cn2022/075740提供了一种新颖的smtp-7衍生物(结构如式i所示)，该化合物具有较好的药学活性。

5、

6、药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善式(i)所示化合物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。

技术实现思路

1、本公开提供了一种式(i)所示化合物或其可药用盐的新晶型，其具备良好的稳定性，可更好地应用于临床。

2、

3、本公开提供了式(i)所示化合物钠盐或葡甲胺盐。

4、在一些实施方案中，所述钠盐的形态为无定形或晶型。

5、本公开提供了式(i)所示化合物钠盐的i晶型，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为3.7、7.2、10.9、17.4和20.0处有特征峰。

6、在一些实施方案中，所述的式(i)所示化合物钠盐的i晶型，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为3.7、7.2、8.2、9.7、10.9、12.3、13.9、17.4、19.1和20.0处有特征峰。

7、在一些实施方案中，所述的式(i)所示化合物钠盐的i晶型，其x-射线粉末衍射图谱如图2所示。

8、本公开还提供了式(i)所示化合物钠盐的ii晶型，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.8、5.4、7.8、11.2和19.7处有特征峰。

9、在一些实施方案中，所述的式(i)所示化合物钠盐的ii晶型，其x-射线粉末衍射图谱如图3所示。

10、本公开还提供了式(i)所示化合物钠盐的iii晶型，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.4、5.5、7.0、16.7和19.3处有特征峰。

11、在一些实施方案中，所述的式(i)所示化合物钠盐的iii晶型，其x-射线粉末衍射图谱如图4所示。

12、本公开进一步提供一种制备式(i)所示化合物钠盐的i晶型的方法，所述方法包括：将式(i)所示化合物与溶剂a以及氢氧化钠乙醇溶液混合，升温搅拌，再降温搅拌，任选与正庚烷混合搅拌，分离固体，所述的溶剂a可以是丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或正丙醇。

13、本公开进一步提供一种制备式(i)所示化合物钠盐的i晶型的方法，所述方法包括：将式(i)所示化合物的钠盐溶于溶剂b，再与溶剂c混合，分离固体，所述的溶剂b可以是10％水/甲醇混合溶剂(v:v)、10％水/丙酮、甲醇、乙醇、50％水/甲醇、7％水/乙醇或50％乙腈/甲醇，溶剂c可以是乙腈、异丙醚、甲基叔丁基醚或正庚烷。

14、本公开进一步提供一种制备式(i)所示化合物钠盐的i晶型的方法，所述方法包括：将式(i)所示化合物的钠盐与适量的溶剂混合搅拌，分离固体，所述的溶剂可以是乙腈、正庚烷、环己烷、异丙醚、甲苯或乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂(1:1，v:v)。

15、本公开还提供了式(i)所示化合物的晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.3、10.6、14.9、17.5和20.1处有特征峰。

16、在一些实施方案中，所述的式(i)所示化合物的晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.3、8.6、10.6、14.9、15.8、16.6、17.5、19.2、20.1、21.2、21.7、24.6、25.7、26.9和28.0处有特征峰。

17、在一些实施方案中，所述的式(i)所示化合物的晶型a，其x-射线粉末衍射图谱如图7所示。

18、本公开提供的式(i)所示化合物或其可药用盐的晶型，其中所述2θ角的误差范围为±0.2。

19、在一些实施方案中，本公开所述的式(i)所示化合物的钠盐中式(i)所示化合物与钠离子的物质的量比为1:2～2:1，优选自1:1。本公开进一步提供一种制备式(i)所示化合物的晶型a的方法，包括：将式(i)所示化合物与甲基叔丁基醚混合打浆，分离固体。

20、通过x-射线粉末衍射图谱(xrpd)、差示扫描量热分析(dsc)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。

21、本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。

22、本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(i)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。

23、本公开进一步提供一种药物组合物，包含式(i)所示化合物的钠盐或葡甲胺盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

24、本公开进一步提供一种药物组合物，包含式(i)所示化合物或其可药用盐的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

25、本公开进一步提供一种药物组合物，其通过式(i)所示化合物或其可药用盐，或其晶型，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制备得到。

26、本公开进一步提供一种药物组合物的制备方法，包括将式(i)所示化合物的盐，或式(i)所示化合物或其可药用盐的晶型，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。

27、本公开进一步提供前述的式(i)所示化合物的盐，或式(i)所示化合物或其可药用盐的晶型或药物组合物在制备用于预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述疾病选自血栓栓塞性疾病。在一些实施方案中，所述疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。

28、本公开还提供一种预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的前述式(i)所示化合物的盐，或式(i)所示化合物或其可药用盐的晶型或药物组合物。

29、本公开还提供一种用于预防和/或治疗心脑血管疾病的前述式(i)所示化合物的盐，或式(i)所示化合物或其可药用盐的晶型或药物组合物。

30、在本技术的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本技术所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本技术所提供的术语的定义和解释为准。

31、本公开所述的“x-射线粉末衍射图谱或xrpd”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为x射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当x射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组x射线粉末衍射图。

32、本公开所述的“x-射线粉末衍射图谱或xrpd”是通过在x-射线粉末衍射仪中使用cu-kα辐射得到的图谱。

33、本公开所述的“差示扫描量热分析或dsc”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。

34、本公开所述的“热重分析或tga”是指在程序控制温度下，连续测量样品的质量随温度或时间的变化。

35、本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。

36、本公开所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为或埃。