1,2-二氢吡啶类衍生物及其制备方法和用途与流程

本发明涉及医药，具体而言，涉及作为shp2抑制剂的化合物，特别是1,2-二氢吡啶类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、胞内蛋白酪氨酸磷酸酶shp2(sh2 domain-containing protein-tyrosinephosphatase-2)，又称ptpn11，是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，属于蛋白酪氨酸磷酸酶(ptp)家族，在细胞信号转导的下游发挥重要作用。作为包括ras-raf-mek-erk、jak-stat、pi3k-akt-mtor和pd-1/pd-l1通路在内的多种信号通路的汇聚节点，shp2可以增强或拮抗与经典细胞存活相关的和具有底物特异性的免疫调节途径。shp2的n端由两个sh2结构域(n-sh2和c-sh2)和一个具有催化活性的ptp结构域组成，c端包含两个p-tyr位点(y542和y580)和一个富含脯氨酸的基序。

2、失活状态下，shp2蛋白被ptp域和n-sh2结构域催化表面的残基自动抑制，从而抑制shp2蛋白的活性，限制底物进入催化位点。在生长因子或细胞因子的刺激下，shp2通过其sh2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募，使shp2发生构象变化暴露出催化位点，从而实现了对shp2的准确催化活化，进而激活下游信号通路。研究发现，shp2在癌症中具有双面性的作用，它既可以作为磷酸酶发挥显著的致癌功能，也可以以环境依赖的方式作为肿瘤抑制因子。

3、过去几年里，基于shp2抑制剂的研发已经取得了长足的进步。早期研发的靶向催化位点的shp2抑制剂因选择性差、生物利用度低等原因未能成药。目前已经成功开发了多个靶向shp2变构位点的抑制剂，并且已有多个shp2抑制剂获批临床。其中诺华的tno-155、erasca的eras-601、加科思的jba-3312和jba-3068、赛诺菲的rmc-4630等已进入2期临床。诺华的tno-155用于晚期实体瘤的口服治疗，可作为单一疗法或与其他治疗药物联合使用。erasca的eras-601用于治疗晚期或转移性实体瘤，包括晚期非鳞状非小细胞肺癌(nsnsclc)。加科思的jab-3312用于与其他治疗药物联合治疗晚期实体瘤患者；jab-3068用于治疗晚期实体瘤，可作为单一疗法或与托瑞帕单抗联合使用。赛诺菲的rmc-4630与索托拉西联合用于krasg12c突变的非小细胞肺癌(nsclc)患者的二线或后期治疗。

4、此外，使用shp2抑制剂与其他靶点抑制剂联合治疗耐药性癌症是一种很有前途的策略。

5、尽管已公开了一些shp2抑制剂小分子，但目前还没有shp2抑制剂开发上市，因此开发新的，具有上市潜力的，具有更好药效、药代结果的化合物仍是迫切需要的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新型的shp2抑制剂化合物、其化合物的制备方法及其治疗由shp2介导的疾病方面的用途。所述新型化合物是生物化学上有效的并且有生理活性，并且具有良好的药物代谢动力学和低毒理学性质。

2、本发明的第一方面，提供了一种如下式(i)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：

3、

4、其中，x为n或crx；rx为h、氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh或任选取代的：c1-3烷基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh的取代基所取代；

5、q为任选取代的：6-10元芳基、6-10元的杂芳环基，其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-sh、-nh2、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基的取代基所取代；

6、或q为任选地被一个或多个r’取代的c2-4炔基；r’为任选取代的：c1-4烷基、c3-6环烷基、c4-6杂环基、苯基、5-6元杂芳基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷基、卤代c1-3烷氧基的取代基所取代；

7、r1为任选取代的：c1-3烷基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素的取代基所取代；

8、r2选自h、氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh或任选取代的：c1-3烷基、c1-3烷氧基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh的取代基所取代；

9、环w为4-16元杂环基；

10、rw为氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、乙脒基或任选取代的：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、c1-3烷基的取代基所取代；

11、m为1、2、3或4；

12、所述杂环基、杂芳基中杂原子独立地选自o、n或s，杂原子数量优选为1个、2个或3个；

13、在本发明的一个优选实施方案中，x为n；

14、在本发明的一个优选实施方案中，x为crx；rx为h、氘、-f、-cl、-br、-cn、-no2、-nh2、-oh或任选取代的：甲基、乙基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh的取代基所取代；

15、在本发明的一个优选实施方案中，rx为h、氘或任选取代的：甲基、乙基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh的取代基所取代；

16、在本发明的一个优选实施方案中，rx为h、-ch2oh；

17、在本发明的一个优选实施方案中，x为ch、c-ch2oh；

18、在本发明的一个优选实施方案中，q为任选取代的：6元芳基、6元的杂环基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-sh、-nh2、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基的取代基所取代；

19、或q为任选地被一个或多个r’取代的c2-4炔基；r’为任选取代的c3-6环烷基、c4-6杂环基、苯基、5-6元杂芳基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、c1-3烷基的取代基所取代；

20、在本发明的一个优选实施方案中，q为任选取代的：6元芳基、6元的杂环基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、-f、-cl、-oh、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基的取代基所取代；

21、或q为任选地被一个或多个r’取代的乙炔基；r’为任选取代的环丙基、环五基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、苯基、吡啶基、吡咯基、咪唑基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、-f、-cl、-cn、-no2、-nh2、-oh、甲基、乙基的取代基所取代；

22、在本发明的一个优选实施方案中，q为任选取代的：苯基、吡啶基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、-f、-cl、-oh、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基的取代基所取代；

23、或q为任选地被一个或多个r’取代的乙炔基；r’为任选取代的环丙基、苯基、吡啶基；其中任选取代是指被一个或多个选自-f、-oh、甲氧基的取代基所取代；

24、在本发明的一个优选实施方案中，q为

25、在本发明的一个优选实施方案中，q为

26、在本发明的一个优选实施方案中，r1为任选取代的：甲基、乙基、异丙基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素的取代基所取代；

27、在本发明的一个优选实施方案中，r1为任选取代的：甲基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、-f、-cl、-br的取代基所取代；

28、在本发明的一个优选实施方案中，r1为-ch3、cd3；

29、在本发明的一个优选实施方案中，r2选自h、氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh或任选取代的：c1-3烷基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh的取代基所取代；

30、在本发明的一个优选实施方案中，r2选自h、氘、-f、-cl、-br、-cn、-no2、-nh2、-oh或任选取代的：甲基、乙基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、-f、-cl、-br、-cn、-no2、-nh2、-oh的取代基所取代；

31、在本发明的一个优选实施方案中，r2选自h、-nh2、-ch3；

32、在本发明的一个优选实施方案中，环w为6元杂环基、7-12元双环杂环基、8-16元三环杂环基；

33、在本发明的一个优选实施方案中，环w为

34、在本发明的一个优选实施方案中，rw为氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、乙脒基或任选取代的：c1-3烷基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、c1-3烷基的取代基所取代；

35、在本发明的一个优选实施方案中，rw为氘、-f、-cl、-br、-cn、-nh2、-oh、乙脒基或任选取代的：甲基、乙基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、c1-3烷基的取代基所取代；

36、在本发明的一个优选实施方案中，rw为-nh2、-ch3、

37、在本发明的一个优选实施方案中，m为1、2或3；

38、在本发明的一个优选实施方案中，m为1；

39、在本发明的一个优选实施方案中，m为2；

40、本发明还提供了一种如下式(ⅱ-a)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：

41、

42、其中，r1、r2、x、rw、环w、m如式(i)化合物所述；

43、y1、y2、y3、y4、y5分别独立的为n或cry；

44、ry为氢、氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh或任选取代的：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh的取代基所取代；

45、在本发明的一个优选实施方案中，y1、y2、y3、y4、y5均为cry；

46、在本发明的一个优选实施方案中，y1、y2、y4、y5均为cry，y3为n；

47、在本发明的一个优选实施方案中，ry为氢、氘、-f、-cl、-br、-cn、-no2、-nh2、-oh或任选取代的：c1-3烷基、c1-3烷氧基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh的取代基所取代；

48、在本发明的一个优选实施方案中，ry为氢、氘、-f、-cl、-br、-cn、-no2、-nh2、-oh或任选取代的：甲基、甲氧基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh的取代基所取代；

49、在本发明的一个优选实施方案中，ry为氢、-cl、-oh、甲氧基；

50、在本发明的一个优选实施方案中，y1、y2、y4、y5均为ch，y3为n；

51、本发明还提供了一种如下式(ⅱ-b)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：

52、

53、其中，r’、r1、r2、x、rw、环w、m如式(i)化合物所述；

54、本发明还提供了一种如下式(ⅲ-1)～(ⅲ-4)所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，或所述化合物药学上可接受的盐：

55、

56、

57、其中，r1、r2、x、rw、环w、m如式(i)或(ⅱ-a)化合物所述；

58、本发明还提供了一种如下式(ⅲ-5)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：

59、

60、其中，r’、r1、r2、rw、环w、m如式(i)或(ⅱ-b)化合物所述；

61、本发明还提供了一种如下式(ⅳ-1)～(ⅳ-5)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：

62、

63、

64、其中，r’、r1、r2、x如式(i)化合物所述；

65、rw1和rw2分别独立的选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh或任选取代的：c1-3烷基、c1-3烷氧基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、c1-3烷基的取代基所取代；

66、或rw1、rw2与所连接的c一起形成任选取代的5-6元杂环基、7-12元双环杂环基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、c1-3烷基的取代基所取代；

67、在本发明的一个优选实施方案中，rw1和rw2分别独立的选自氘、-nh2、-oh或任选取代的：c1-3烷基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、c1-3烷基的取代基所取代；

68、或rw1、rw2与所连接的c一起形成任选取代的6元杂环基、7-10元双环杂环基；其中任选取代是指被一个或多个选自氘、卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、c1-3烷基的取代基所取代；

69、在本发明的一个优选实施方案中，rw1和rw2分别独立的选自-nh2、-ch3、

70、在本发明的一个优选实施方案中，rw1和rw2分别独立的选自-nh2、-ch3；

71、或rw1、rw2与所连接的c一起形成*为与c链接点；

72、本发明还提供了一种如下式(a)～(d)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：

73、

74、其中，r2、rw1、rw2如式(i)或式(ⅳ-1)～(ⅳ-5)化合物所述；

75、本发明还提供了一种如下式(a1)～(d1)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：

76、

77、其中，rw1、rw2如式(i)或式(ⅳ-1)～(ⅳ-5)化合物所述。

78、在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物选自：

79、

80、

81、

82、

83、本发明的目的还包括提供制备式(a1)、(c1)、(d1)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物。

84、所述通式化合物可通过多种方法制备，包括但不限于以下方法：

85、方案一：

86、

87、方案二：

88、

89、方案三：

90、

91、本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所述化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物，以及药学上可接受的辅料。

92、本发明的目的还包括提供本发明所述化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物在制备预防和/或治疗由shp2抑制剂介导的疾病的药物中的用途。

93、在一些实施例中，所述由shp2抑制剂介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病。

94、在一些实施例中，所述由shp2抑制剂介导的疾病为免疫炎症性相关疾病。

95、在一些实施例中，所述由shp2抑制剂介导的疾病为感染性相关疾病。

96、在一些实施例中，所述由shp2抑制剂介导的疾病为代谢性相关疾病。

97、本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗由shp2抑制剂介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的本发明所述化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记的类似物或本发明所述药物组合物。

98、在一些实施例中，所述由shp2抑制剂介导的疾病为癌症或者肿瘤相关疾病。

99、在一些实施例中，所述由shp2抑制剂介导的疾病为免疫炎症性相关疾病。

100、在一些实施例中，所述由shp2抑制剂介导的疾病为感染性相关疾病。

101、在一些实施例中，所述由shp2抑制剂介导的疾病为代谢性相关疾病。

102、当将本发明所述化合物或其可药用盐与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明所述化合物或其可药用盐可提供增强的抗癌作用。

103、本发明的有益效果：

104、本发明设计了一类结构新颖的化合物，为shp2抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。体外酶活抑制活性研究显示，这些化合物对shp2酶都具有较强的抑制作用，因此其可作为治疗shp2抑制剂介导的疾病的前景化合物。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。

105、定义

106、除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即c1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(c1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即c1-6烷基)，例如“c1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。

107、除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即c2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(c2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即c2-6烯基)、2-5个碳原子(即c2-5烯基)、2-4个碳原子(即c2-4烯基)、2-3个碳原子(即c2-3烯基)、2个碳原子(即c2烯基)，例如“c2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。

108、除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即c2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(c2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即c2-6炔基)、2-5个碳原子(即c2-5炔基)、2-4个碳原子(即c2-4炔基)、2-3个碳原子(即c2-3炔基)、2个碳原子(即c2炔基)，例如“c2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。

109、“烷氧基”是指-o-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。

110、除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即c3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(c3-10环烷基)，进一步优选3-6个碳原子(c3-6环烷基)、4-6个碳原子(c4-6环烷基)、5-6个碳原子(c5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。除另有规定外，术语“烷氧基”指-o-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。

111、除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指f、cl、br、i。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括ccl3、cf3、chcl2、ch2 cl、ch2 br、ch2 i、ch2 cf3、cf2 cf3等。

112、除另有规定外，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，为非芳香结构，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自n、o或s，其余环原子为c。优选包含3-12个环原子，进一步优选包含3-10个环原子，或3-8个环原子，或3-6个环原子，或4-6个环原子，或5-6个环原子。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

113、除另有规定外，术语“芳基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。

114、除另有规定外，术语“杂芳基”表示含有5-12元结构，或优选5-10元结构，5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状系统，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自o、n或s，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。

115、除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”、“药用盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐，如下概述。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。

116、除另有规定外，术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。

117、除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

118、除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。

119、除另有规定外，术语“任选取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、c2-6链烯基、c2-6炔基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、c3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、c6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述c2-6链烯基、c2-6炔基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、c3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、c6-14芳基或5-10元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基或c1-6烷氧基中的一个或多个的取代基所取代，所述氧代基是指相同取代位的两个h被同一个o替代形成双键。

120、除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何式(i)的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。