一种米诺环素无菌软膏剂及制备方法与流程

本发明提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体的方法，进而提供了一种盐酸米诺环素纯化方法，以及由此方法制得高品质的盐酸米诺环素无菌原料药及其无菌软膏制剂。属于医药领域。

背景技术：

1、盐酸米诺环素(minocycline hydrochloride)，即[4s-(4a，4aa，5aa，12aa)]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2－并四苯甲酰胺盐酸盐，为一种半合成四环素，以其抗菌谱广、抗菌活性强、高效、长效、易渗透，以及对各种牙周炎的致病菌均高度敏感等特点，被视为治疗牙周病的首选药物。

2、us4701320公开了用于牙周病的包含盐酸米诺环素的药物组合物以及由此开发并上市了药物派丽奥。申请人早前专利申请cn202010785369.3也公开了一种盐酸米诺环素软膏及制备方法。现有技术所公开的盐酸米诺环素制剂，盐酸米诺环素原料药不是无菌原料药。特别是，盐酸米诺环素软膏作为牙科局部用药，给药部位在牙龈或者炎症部位，非无菌制剂容易引起二次感染等。

3、此外，盐酸米诺环素原料药中含有差向异构体(即差向米诺环素)杂质。目前盐酸米诺环素原料药生产工艺，纯化或精制工艺常以乙醇为溶剂的重结晶。cn112574057a的实施例二十二公开了以乙醇为溶剂制得盐酸米诺环素(hplc纯度98.9％)；cn101679218a的实施例5公开了以乙醇为溶剂制得了米诺环素碱的形式iii。所用溶剂乙醇未说明浓度，行业上是指95％乙醇。实际上，盐酸米诺环素原料药中有关物质限度要求，美国、中国目前药典中均规定差向异构体1.2％，可见现有技术所制得盐酸米诺环素原料药中差向异构体含量仍然较高。

4、原料药，外文名称api(active pharmaceutical ingredient)，用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。原料药的质量将直接关系到药物制剂的质量。

技术实现思路

1、本发明研究中令人意外地获得，盐酸米诺环素重结晶中以无水乙醇为溶剂能显著降低盐酸米诺环素中差向异构体的含量。

2、为此，本发明提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体(即差向米诺环素)的方法，进而还提供了一种纯化盐酸米诺环素的方法，以及由本发明方法所制得的盐酸米诺环素原料药(与现有盐酸米诺环素原料药相比显著降低了差向异构体含量)，特别是提供了由本发明方法所制得的盐酸米诺环素无菌原料药，以及由所述原料药制得的盐酸米诺环素无菌软膏剂。本发明的盐酸米诺环素原料药及其无菌软膏剂，与现有的盐酸米诺环素原料药及其制剂相比，不仅是无菌产品，而且显著地降低了杂质含量，特别是差向异构体(即差向米诺环素)的含量，从而显著地提高了原料药及其制剂的质量和安全性。

3、本发明技术方案如下：

4、发明提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体(即差向米诺环素)的方法，包括将盐酸米诺环素进行结晶的步骤，其特征在于所述结晶用无水乙醇为溶剂。

5、发明还提供了一种纯化盐酸米诺环素的方法，包括将盐酸米诺环素进行结晶的步骤，其特征在于所述结晶用无水乙醇为溶剂。

6、优选地，上述所述的方法，其特征在于结晶前将溶液进行无菌过滤，结晶后经过三合一无菌过滤干燥器，制得无菌盐酸米诺环素。

7、作为本发明另一目的，还提供由上述所述方法所制得的盐酸米诺环素。

8、优选地，上述所述的盐酸米诺环素，按无水物计算，含米诺环素(c23h27n3o7)为89.0％～95.0％，其特征在于含有差向异构体(即差向米诺环素)的含量不超过0.3％。

9、优选地，上述所述的盐酸米诺环素，其特征在于除差向异构体外的其他单一杂质含量不超过0.2％，除差向异构体外的其他杂质总含量不超过1.0％。

10、优选地，上述所述的盐酸米诺环素，其特征在于为无菌盐酸米诺环素(即无菌原料药)。

11、作为本发明另一目的，上述所述的盐酸米诺环素作为原料药在制备米诺环素制剂中的应用；优选地，所述的米诺环素制剂为盐酸米诺环素无菌软膏剂。

12、作为本发明所述的盐酸米诺环素无菌软膏剂具体实施方案之一，所述盐酸米诺环素无菌软膏剂，按重量比计，由如下组分组成：盐酸米诺环素0.5％～10.0％，氯化镁0.5％～10.0％，水相骨架材料1.0％～10.0％，油相骨架材料1.0％～10.0％油性骨架溶剂3.0％～40.0％，余量为水性骨架溶剂，其特征在于所述的盐酸米诺环素是本发明上述所述的盐酸米诺环素。

13、作为本发明另一目的，还提供了一种制备上述所述的盐酸米诺环素无菌软膏剂的方法，包括如下步骤：

14、(1)按照本发明上述所述方法，制得盐酸米诺环素无菌原料药；

15、(2)将氯化镁、水性骨架溶剂、水相骨架材料在120℃±10℃进行混合溶解，混合溶液通过除菌过滤，制得水相；

16、(3)将油相骨架材料、油性骨架溶剂在100℃±10℃进行混合溶解，混合溶液通过除菌过滤，制得油相；

17、(4)将步骤(3)制得的油相加入到步骤(2)制得的水相中并混匀，制得无菌基质；

18、(5)将步骤(1)制得的盐酸米诺环素无菌原料药加入到步骤(4)制得的无菌基质中，充分混合溶解后，无菌灌装于预灌封的无菌注射器内。

19、上述所述盐酸米诺环素无菌软膏剂，其中药用辅料或制备方法，例如可以参照申请人在先专利申请cn202010785369.3所公开的一种盐酸米诺环素软膏及制备方法。在先专利申请cn202010785369.3所公开内容，被引入到本申请。

20、本发明令人意外地获得，用无水乙醇为溶剂结晶纯化盐酸米诺环素原料药，与用95％乙醇为溶剂结晶纯化盐酸米诺环素原料药相比较，至少取得两方面更有益的技术效果。一方面，溶剂用量显著降低，1g的盐酸米诺环素原料药，用无水乙醇，需要约30ml无水乙醇；而用95％乙醇，需要约300ml 95％乙醇；另一方面，降低盐酸米诺环素原料药中杂质含量，特别是差向异构体(即差向米诺环素)杂质含量显著降低，95％乙醇重结晶所制得盐酸米诺环素原料药中差向异构体含量明显高于无水乙醇重结晶所制得盐酸米诺环素原料药中差向异构体含量。

21、盐酸米诺环素原料药中有关物质限度要求，目前美国、中国药典中均规定差向异构体1.2％，除差向异构体外其他杂质总量2.0％。本发明方法制得的盐酸米诺环素原料药中差向异构体以及其他杂质均显著低于药典所规定的限度要求，也显著低于目前市售的盐酸米诺环素原料药。由本发明的盐酸米诺环素无菌原料药制得的盐酸米诺环素无菌软膏，其差向异构体以及其他杂质含量也同样显著低于参比制剂派丽奥。与现有技术相比，本发明提高了盐酸米诺环素原料药及其制剂的质量和安全性。

技术特征：

1.从盐酸米诺环素中去除差向异构体(即差向米诺环素)的方法，包括将盐酸米诺环素进行结晶的步骤，其特征在于所述结晶用无水乙醇为结晶溶剂。

2.一种纯化盐酸米诺环素的方法，包括将盐酸米诺环素进行结晶的步骤，其特征在于所述结晶用无水乙醇为结晶溶剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于结晶前将溶液进行无菌过滤，结晶后经过三合一无菌过滤干燥器，制得无菌盐酸米诺环素。

4.由根据权利要求1-3任一项所述方法所制得的盐酸米诺环素。

5.根据权利要求4所述的盐酸米诺环素，按无水物计算，含米诺环素(c23h27n3o7)为89.0％～95.0％，其特征在于含有差向异构体(即差向米诺环素)的含量不超过0.3％。

6.根据权利要求5所述的盐酸米诺环素，其特征在于除差向异构体外的其他单一杂质含量不超过0.2％，除差向异构体外的其他杂质总含量不超过1.0％。

7.根据权利要求4-6任一项所述的盐酸米诺环素，其特征在于为无菌盐酸米诺环素(即无菌原料药)。

8.权利要求4-7任一项所述的盐酸米诺环素作为原料药在制备米诺环素制剂中的应用；优选地，所述的米诺环素制剂为盐酸米诺环素无菌软膏剂。

9.一种盐酸米诺环素无菌软膏剂，按重量比计，由如下组分组成：盐酸米诺环素0.5％～10.0％，氯化镁0.5％～10.0％，水相骨架材料1.0％～10.0％，油相骨架材料1.0％～10.0％，油性骨架溶剂3.0％～40.0％，余量为水性骨架溶剂，其特征在于所述的盐酸米诺环素是权利要求4-7任一项所述的盐酸米诺环素。

10.一种制备权利要求9所述的盐酸米诺环素无菌软膏剂的方法，包括如下步骤：

技术总结
发明提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体(即差向米诺环素)的方法，进而还提供了一种纯化盐酸米诺环素的方法，以及由本发明方法所制得的盐酸米诺环素原料药，特别是提供了由本发明方法所制得的盐酸米诺环素无菌原料药，以及由所述原料药制得的盐酸米诺环素无菌软膏剂。与现有盐酸米诺环素原料药相比，本发明方法所制得的盐酸米诺环素原料药显著降低了差向异构体含量，提高了原料药及其制剂的质量和安全性。

技术研发人员：范新华,贺赟,周岳宇,张翔,周芸,周建明,马骏,彭鹏,高宇东,曹永刚
受保护的技术使用者：常州市第四制药厂有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16