本发明属于生物医药，具体涉及一种抗hiv类药物中间体晶体的生长方法和所得晶体。
背景技术：
1、叔丁基(2s，3r)-3-羟基-4-(n-异丁基-4-硝基苯磺胺基)-1-苯丁烷-2-氨基甲酸酯可用于制备福沙那韦钙、地瑞那韦、安瑞那韦等抗hiv类药物，是一种重要中间体。其结果如下所示：
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3、其中，福沙那韦钙的合成路线如下所示：
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6、其中，安瑞那韦的合成路线如下所示：
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8、其中，地瑞那韦的合成路线如下所示：
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10、作为一种可以制备多种api的关键中间体，叔丁基(2s，3r)-3-羟基-4-(n-异丁基-4-硝基苯磺胺基)-1-苯丁烷-2-氨基甲酸酯的晶型的稳定性有利于减少在进行下一步反应时因在贮存过程中产生的杂质，提高合成的产率和质量。
11、专利wo2006131757公开了叔丁基(2s，3r)-3-羟基-4-(n-异丁基-4-硝基苯磺胺基)-1-苯丁烷-2-氨基甲酸酯在进一步反应前需要分离、转移、储存，但其产物晶型外观为纤维状，难以过滤，容易留有溶剂，造成转移困难，，引起其他处理困难。
12、专利wo2006131757公开的叔丁基(2s，3r)-3-羟基-4-(n-异丁基-4-硝基苯磺胺基)-1-苯丁烷-2-氨基甲酸酯的制备方法是通过加热饱和溶液后冷却得到晶体，或者在冷却过程中引晶得到晶体。最后得到的晶型的稳定性较差。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种抗hiv类药物中间体晶体的生长方法和所得晶体及其应用。
2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
3、第一方面，本发明提供一种抗hiv类药物中间体晶体的生长方法，其特征在于，所述生长方法包括如下步骤：
4、将原料在55-65℃下溶解于甲醇中，过滤，然后将滤液以0.05-0.15℃/min的速度冷却至20-30℃，搅拌2-3h，分离得到晶体；
5、所述原料为抗hiv类药物中间体粗品；
6、所述抗hiv类药物中间体的结构如式i所示：
7、
8、本发明所涉及的抗hiv类药物中间体晶体的生长方法简单易操作，且制得的式i所示化合物晶体外观呈棒状型固体，有助于其纯化操作；晶体稳定，有利于减少在进行下一步反应时因在贮存过程中产生的杂质，提高合成的产率和质量；在进一步制备抗hiv类药物的反应中，该晶体还能够显著提高反应速率。
9、上述55-65℃例如可以是55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃或65℃等，该范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
10、上述0.05-0.15℃/min例如可以是0.05℃/min、0.06℃/min、0.07℃/min、0.08℃/min、0.09℃/min、0.10℃/min、0.11℃/min、0.12℃/min、0.13℃/min、0.14℃/min或0.15℃/min等，该范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
11、所述降温速度特定选择为0.05-0.15℃/min是因为若速度进一步提高会出现纤维形态的结晶。
12、上述20-30℃例如可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等，该范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
13、优选地，所述原料与甲醇的质量体积比为：每500mg原料溶解于4-12ml(例如4ml、5ml、5.5ml、6ml、6.5ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml等，该范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述)甲醇中。优选地，所述原料与甲醇的质量体积比为：每500mg原料溶解于4-8ml甲醇中。优选地，所述原料与甲醇的质量体积比为：每500mg原料溶解于5.5-6.5ml甲醇中。
14、优选地，所述冷却的速度为0.09-0.11℃/min。
15、优选地，所述滤液冷却至24-26℃。
16、优选地，所述将原料溶解于甲醇中在58-62℃下进行。
17、第二方面，本发明提供一种如上所述的抗hiv类药物中间体晶体的生长方法制得的式i所示化合物晶体a，所述式i所示化合物晶体a的x射线衍射图中在8.38±0.2°、9.44±0.2°、13.80±0.2°、16.56±0.2°、18.82±0.2°、19.08±0.2°、19.62±0.2°、23.58±0.2°处有特征衍射峰。
18、该晶体外观呈棒状型固体，有助于其纯化操作；晶体稳定，有利于减少在进行下一步反应时因在贮存过程中产生的杂质，提高合成的产率和质量。
19、第三方面，本发明提供另一种抗hiv类药物中间体晶体的制备方法，所述制备方法为：将如上所述的式i所示化合物晶体a加热至100-170℃(例如100℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、140℃、160℃、170℃等)，优选加热至115-125℃，即得式i所示化合物晶体b。
20、所述加热温度特定选择为100-170℃是因为若温度进一步提高或降低都不能制备出特定晶型的目标化合物。
21、第四方面，本发明提供一种如上所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体b，所述式i所示化合物晶体b的x射线衍射图中在7.09±0.2°、9.55±0.2°、10.56±0.2°、11.48±0.2°、14.08±0.2°、16.12±0.2°、17.61±0.2°处有特征衍射峰。
22、该晶体外观呈棒状型固体，有助于其纯化操作；晶体稳定，有利于减少在进行下一步反应时因在贮存过程中产生的杂质，提高合成的产率和质量。
23、第五方面，本发明还提供十二种抗hiv类药物中间体晶体的制备方法，所述制备方法为：将如上所述的式i所示化合物晶体b悬浮于溶剂中，所述溶剂分别为第一溶剂、邻二甲苯、2-丁醇、正丁醇、乙酸、1，2-二氯乙烷、甲酰胺、乙醇、甲酸、1，4-二氧嘧啶、二甲亚砜、吡啶，20-30℃下静置48-96h，分别分离得到式i所示化合物晶体c、晶体d、晶体e、晶体f、晶体g、晶体h、晶体i、晶体j、晶体k、晶体l、晶体m、晶体n；第一溶剂为正庚烷、甲苯或二氯甲烷中的任意一种。
24、上述48-96h例如可以是48h、55h、60h、65h、70h、75h、80h、85h、90h或96h等，该范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
25、优选地，所述悬浮在20-40℃下进行，例如可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、35℃、40℃等，该范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
26、优选地，所述溶解在24-26℃下进行。
27、优选地，所述静置在24-26℃下进行，静置时间为65-75h。
28、优选地，所述晶体b与溶剂的质量体积比为：每50mg晶体b溶解于0.5-1.5ml(例如0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml、1.0ml、1.1ml、1.2ml、1.3ml、1.4ml或1.5ml等)溶剂中。
29、优选地，所述晶体b与溶剂的质量体积比为：每500mg晶体b溶解于0.5-1.5ml(例如0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml、1.0ml、1.1ml、1.2ml、1.3ml、1.4ml或1.5ml等)溶剂中。
30、由上述制备方法共可获得十二种不同晶型的式i所示化合物晶体，具体如下所示：
31、第六方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体c，所述式i所示化合物晶体c的x射线衍射图中在6.96±0.2°、9.98±0.2°、10.40±0.2°、11.04±0.2°、13.92±0.2°、16.41±0.2°、17.97±0.2°、21.11±0.2°处有特征衍射峰。
32、第七方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体d，所述式i所示化合物晶体d的x射线衍射图中在8.68±0.2°、9.89±0.2°、15.61±0.2°、16.07±0.2°、18.08±0.2°、20.82±0.2°、21.69±0.2°、26.55±0.2°处有特征衍射峰。
33、第八方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体e，所述式i所示化合物晶体e的x射线衍射图中在7.30±0.2°、7.57±0.2°、8.51±0.2°、14.56±0.2°、16.50±0.2°、18.38±0.2°、18.75±0.2°、21.24±0.2°处有特征衍射峰。
34、第九方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体f，所述式i所示化合物晶体f的x射线衍射图中在7.32±0.2°、7.68±0.2°、8.56±0.2°、14.64±0.2°、15.78±0.2°、16.56±0.2°、18.94±0.2°、21.36±0.2°处有特征衍射峰。
35、第十方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体g，所述式i所示化合物晶体g的x射线衍射图中在7.96±0.2°、8.68±0.2°、10.53±0.2°、14.30±0.2°、15.26±0.2°、16.61±0.2°、17.40±0.2°、21.70±0.2°处有特征衍射峰。
36、第十一方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体h，所述式i所示化合物晶体h的x射线衍射图中在6.38±0.2°、8.76±0.2°、9.71±0.2°、15.93±0.2°、17.13±0.2°、18.89±0.2°、19.96±0.2°、22.17±0.2°处有特征衍射峰。
37、第十二方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体i，所述式i所示化合物晶体i的x射线衍射图中在6.95±0.2°、8.45±0.2°、9.56±0.2°、10.44±0.2°、13.95±0.2°、15.20±0.2°、17.00±0.2°、17.47±0.2°处有特征衍射峰。
38、第十三方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体j，所述式i所示化合物晶体j的x射线衍射图中在7.29±0.2°、7.55±0.2°、7.76±0.2°、8.57±0.2°、14.64±0.2°、15.77±0.2°、16.59±0.2°、19.01±0.2°处有特征衍射峰。
39、第十四方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法如权利要求6所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体k，所述式i所示化合物晶体k的x射线衍射图中在7.52±0.2°、8.26±0.2°、9.36±0.2°、15.16±0.2°、16.64±0.2°、19.23±0.2°、19.76±0.2°、23.46±0.2°处有特征衍射峰。
40、第十五方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体l，所述式i所示化合物晶体l的x射线衍射图中在6.39±0.2°、9.53±0.2°、10.00±0.2°、15.86±0.2°、16.51±0.2°、18.29±0.2°、19.30±0.2°、21.24±0.2°处有特征衍射峰。
41、第十六方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体m，所述式i所示化合物晶体m的x射线衍射图中在6.27±0.2°、10.68±0.2°、12.32±0.2°、14.99±0.2°、18.47±0.2°、20.34±0.2°、25.44±0.2°、26.26±0.2°处有特征衍射峰。
42、第十七方面，本发明提供一种如第五方面所述的制备方法制得的式i所示化合物晶体n，所述式i所示化合物晶体n的x射线衍射图中在7.56±0.2°、8.78±0.2°、10.68±0.2°、12.66±0.2°、14.46±0.2°、15.98±0.2°、17.77±0.2°、18.52±0.2°处有特征衍射峰。
43、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
44、本发明所涉及的抗hiv类药物中间体晶体的生长方法简单易操作，且制得的式i所示化合物晶体外观呈棒状型固体，有助于其纯化操作；晶体稳定，有利于减少在进行下一步反应时因在贮存过程中产生的杂质，提高合成的产率和质量；在进一步制备抗hiv类药物的反应中，该晶体还能够显著提高反应速率。以该抗hiv类药物中间体晶体为原料可进一步制备其他十三种新的式i所示化合物中间体晶体，这些晶体同样具有类似的上述有益效果。