一种硫醚类化合物的高效合成方法

本发明涉及有机合成，具体涉及一种硫醚类化合物的高效合成方法。

背景技术：

1、硫醚类化合物是一类重要的有机含硫平台分子，其可快速转化为其他功能有机含硫化合物，例如亚砜、砜、磺酸、磺酰胺等。另外，硫醚类化合物中的硫醚官能团具有显著的生理药理活性，例如含有烯丙基硫醚结构的大蒜素具有杀菌抗癌的作用，含有吲哚-3-硫醚结构的药物分子可用于治疗癌症以及细菌感染等疾病。因此，如何开发简单、高效合成含有硫醚结构单元的生物活性分子的方法具有重大的潜在价值。近些年来，尽管有大量的合成方法已被实现，但是开发原子经济性及步骤经济性跟更高的合成路径仍然非常困难。因此，开发在温和简单的条件下，实现硫醚化合物的高效合成的新策略仍然是迫切需要的。

2、另一方面，交叉脱氢偶联反应是一类高原子经济性、高步骤经济性的反应类型，现已被广泛应用于碳-碳、碳-杂以及杂-杂的构建。相较于传统的偶联反应例如suzuki偶联、sonogashira偶联，交叉脱氢偶联反应展现出强大的应用前景及优势。在反应过程中，交叉脱氢偶联反应具有无需对底物与官能团化、高原子经济性及步骤经济性等显著地优点。近年来，大量的催化体系被开发和被应用于c-h键及x-h键的交叉脱氢偶联。目前，已报道的体系有过渡金属催化体系、高价碘催化体系、有机催化体系、光催化体系以及电催化体系等。

3、现有技术中，烯烃与硫酚的选择性脱氢偶联反应合成烯丙基硫醚的报道较少，较早的是江焕峰课题组研究的一种通过2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌介导的氧化脱氢，从简单的烯烃和苯硫酚衍生物合成烯丙基硫醚的方法。该反应在无金属条件下，产生了中等至高产量的烯丙基硫醚化合物，具有良好的官能团相容性，广泛的底物范围以及较高的原子经济性和步骤经济性。但是，该反应需加入过量有机氧化剂，且所需反应温度较高。

4、随后，hong课题组报告了一种由可见光催化的直接烯丙基c(sp3)-h巯基化反应。公开利用二硫化物原位生成的巯基自由基作为氢原子转移试剂和偶联试剂，可以选择性裂解烯丙基c(sp3)-h键，高选择性地合成了烯丙基硫醚化合物。2020年，徐波课题组报道了一种通过弱有机碱(吡啶)和强酸(hcl)生成的吡啶盐酸盐(py-hcl)催化的烯烃与硫酚选择性合成乙烯基硫醚及烯丙基硫醚的合成方法。然而，上述现有技术中，在烯烃与硫酚的交叉脱氢偶联反应中，通常以无金属催化或光催化为主，反应体系中使用的氧化剂为醌或过硫酸钾，均为非绿色氧化剂，因此缺乏环保性。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种硫醚类化合物的高效合成方法，该硫醚类化合物的高效合成方法具有反应条件温和，绿色环保，且原子经济性高，选择性单一，底物适用性广，操作简便的优点。

2、为实现上述发明的目的，本发明采用的技术方案如下：

3、本发明提供一种硫醚类化合物的高效合成方法，包括以下步骤：以烯烃化合物或吲哚化合物中的一种和苯硫酚化合物为原料，并以氧气为氧化剂，加入钨催化剂，在溶剂中进行反应，得到所述硫醚类化合物。

4、其中，该高效合成方法历经自由基反应历程，是在钨催化剂的作用下，促使苯硫酚化合物形成苯硫基自由基，随后苯硫基自由基与底物烯烃化合物或吲哚化合物发生自由基加成反应，在氧气的作用下，随后历经氧化脱氢历程，即可得到最终的目标产物硫醚类化合物。

5、本发明的一种硫醚类化合物的高效合成方法，采用的是钨催化剂，并以氧气为氧化剂，具有绿色环保，且原子经济性高的优点。另外，以烯烃化合物或吲哚化合物中的一种和苯硫酚化合物为原料，具有底物适用性广，选择性单一的优点，并且整个反应条件温和，操作简便。

6、进一步的，以烯烃化合物和苯硫酚化合物为原料进行反应得到烯丙基硫醚化合物，反应式如式(1)所示：

7、

8、以吲哚化合物和苯硫酚化合物为原料进行反应得到吲哚-3-硫醚化合物，反应式如式(2)所示：

9、

10、其中，r1选自氢、苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、芳基取代苯基或芳杂环基中的一种；r2选自氢、苯基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、芳基取代苯基或芳杂环基中的一种；r3选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基或杂芳基中的一种；r4选自烷基、卤素或苯基中的一种。

11、其中，本发明的原料易得，具有广泛的底物范围，合成反应操作简便，为一步合成法，步骤经济性，生产效率高。

12、进一步的，r1选自氢、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基或3-三氟甲基中的一种；r2选自氢、苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基或3，4-二氯苯基中的一种；r3选自4-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-羟基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基或2-萘基中的一种；r4选自甲基、氟基、氯基、溴基或苯基中的一种。可见，本发明的原料易得，具有广泛的底物范围。

13、进一步的，所述钨催化剂包括六羰基钨、三羰基三乙腈钨、四丁基铵十钨酸盐、四丁基鏻十钨酸盐、十钨酸钠或碳化钨中的至少一种。其中，上述钨催化剂能够很好地促使苯硫酚形成苯硫基自由基，随后促使苯硫基自由基与底物烯烃化合物或吲哚化合物发生自由基加成。

14、进一步的，所述溶剂包括无水乙腈、无水甲苯、无水二甲基亚砜、无水n,n-二甲基甲酰胺、无水n,n-二甲基乙酰胺、无水1,2-二氯甲烷、无水1,4-二氧六环或无水四氢呋喃中的一种或两种以上的组合。其中，上述溶剂均能适合作为反应承载介质，能很好地溶解烯烃化合物或吲哚化合物和苯硫酚化合物。

15、进一步的，所述烯烃化合物或吲哚化合物与所述苯硫酚化合物的摩尔比为1：(1.25～1.5)。其中，该摩尔比能够使得烯烃化合物或吲哚化合物与苯硫酚化合物，很好地合成硫醚类化合物，而又不会浪费材料。

16、进一步的，所述钨催化剂与所述苯硫酚化合物的摩尔比为(0.05～0.1)：1；其中，该钨催化剂的用量能够很好地促使苯硫酚化合物形成苯硫基自由基，随后促使苯硫基自由基与底物烯烃化合物或吲哚化合物发生自由基加成反应，而又不浪费材料。

17、进一步的，所述氧化剂与所述苯硫酚化合物的摩尔比为(1-2):1。其中，该氧化剂的用量能够很好地促使烯烃化合物或吲哚化合物与苯硫酚化合物进行合成反应，而又不浪费材料。

18、进一步的，所述反应的条件为：反应的温度为60℃～120℃，反应时间为12h～24h，反应过程中进行搅拌，搅拌的速率为600r/min～800r/min。其中，该反应的温度较低，反应条件温和，反应操作简便。另外，通过搅拌能够促使合成反应均匀发生，且能加快反应的进行。

19、进一步的，所述反应后还包括水洗和分离纯化步骤：将反应后得到的反应液用水洗，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，使用无水硫酸钠干燥，再过滤，然后进行减压蒸馏去除有机溶剂，得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到所述硫醚类化合物。其中，通过对反应后的反应液进行水洗和分离纯化，能够获得纯度较高的硫醚类化合物，且能保证较高的产率。

20、进一步的，所述柱层析分离纯化的洗脱液包括体积比为5:(0～1)的石油醚和乙酸乙酯。其中，采用上述体积比的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，具有很好的柱层析分离纯化的效果。

21、相比现有技术，本发明的有益效果在于：

22、(1)本发明的一种硫醚类化合物的高效合成方法，以烯烃化合物或吲哚化合物中的一种和苯硫酚化合物为原料，并以氧气为氧化剂，加入钨催化剂，在溶剂中进行反应，得到硫醚类化合物。该高效合成方法历经自由基反应历程，是在钨催化剂的作用下，促使苯硫酚化合物形成苯硫基自由基，随后苯硫基自由基与底物烯烃化合物或吲哚化合物发生自由基加成反应，在氧气的作用下，随后历经氧化脱氢历程，即可得到最终的目标产物硫醚类化合物。

23、(2)本发明的一种硫醚类化合物的高效合成方法，采用的是钨催化剂，并以氧气为氧化剂，具有绿色环保，且原子经济性高的优点。另外，以烯烃化合物或吲哚化合物中的一种和苯硫酚化合物为原料，具有底物适用性广，选择性单一的优点，并且整个反应条件温和，操作简便。

24、(3)本发明的一种硫醚类化合物的高效合成方法，具有方法简单，原料简单易得，产率高的优点，并能适合于大规模的生产。