一种化合物晶型及其制备、组合物和用途的制作方法

本发明涉及医疗领域，具体涉及一种化合物晶型及其制备、组合物和用途。

背景技术：

1、脓毒症是icu常见危重症，病死率高。在全球范围内，脓毒症还没有公认有效的治疗药物，临床上主要是对症支持治疗为主，脓毒症是临床亟待解决的医疗难题。专利cn201880080079.x公开了一种聚阴离子的硫酸纤维二糖苷化合物显示出对包括脓毒症在内的多种疾病具有良好的治疗效果，并已经进入了临床研究阶段，显示出良好的开发价值。

2、根据文献(probst,katrin c.synthesis and conformational investigationsof sulfated carbohydrates[1][j].cheminform,2001,20(7-8):549-560.)以及专利cn201880080079.x和wo2019113646a1记载的方法可以得到该化合物的无定型形式，但其存在纯度不高和稳定差等缺点。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了解决上述问题的技术方案。

2、本发明的第一方面提供了一种β-o-甲基-d-纤维二糖七硫酸钠盐的晶型c，其以使用cu-ka辐射，以2θ表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括20.80±0.2°、23.38±0.2°、23.64±0.2°。

3、在本发明的第二方面，提供了一种晶型c的制备方法，包括如下步骤：将化合物β-o-甲基-d-纤维二糖七硫酸钠盐加入到溶剂x中搅拌，分离固体，得到晶型c；其中，溶剂x为第一溶剂和第二溶剂的混合液；所述第一溶剂为水，所述第二溶剂为1,4-二氧六环。

4、本发明第三方面提供了一种原料药，其包含本申请所述的晶型c。

5、本发明第四方面提供了一种组合物，其包含本申请所述的晶型c以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

6、在本发明的第五方面，提供了本申请所述晶型c、所述的原料药、或所述的组合物在制备细胞外组蛋白抑制剂中的应用。

7、在本发明的第六方面，提供了本申请所述晶型c、所述的原料药、或所述的组合物在制备用于治疗或者预防细胞外组蛋白介导的疾病或病症中的应用。

8、在本发明的第七方面，提供了本申请所述晶型c、所述的原料药、或所述的组合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的应用，所述的疾病选自：炎症、重症肺炎、脓毒症、全身炎症反应综合征、急性胰腺炎、急性肾损伤、急性肺损伤、急性肝损伤、急性呼吸窘迫综合征、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、深静脉血栓、缺血性损伤、缺血性卒中、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病与类风湿关节炎。

9、本发明的积极进步效果在于：

10、(1)相较于其他晶型和无定型，晶型c在高温、高湿和光照条件下均表现出良好的稳定性优势，适合作为原理药制备、储存及运输。相较于无定型需要在低温及干燥储存及运输，晶型c可放宽对原料药储存和运输温度的限制，更为便利、经济、节约能源。

11、(2)相对于无定型和晶型b干法制粒压片过程中，片剂脆碎度较差，容易裂片，片重差异不稳定，且溶出度速率慢，溶出度低等问题，晶型c压片效果较好，溶出度和溶出速率均存在优势，更适合制备制剂。

技术特征：

1.一种化合物β-o-甲基-d-纤维二糖七硫酸钠盐晶型c，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括20.80±0.2°、23.38±0.2°、23.64±0.2°。

2.如权利要求1所述的晶型c，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ值表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括10.98±0.2°、11.82±0.2°、13.04±0.2°、21.86±0.2°、24.88±0.2°、27.60±0.2°、30.10±0.2°中的任意一个或多个。

3.如权利要求1所述的晶型c，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ值表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括5.78±0.2°、16.30±0.2°、18.62±0.2°、19.50±0.2°、19.84±0.2°、22.78±0.2°、25.38±0.2°中的任意一个或多个。

4.如权利要求1所述的晶型c，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ值表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括4.80±0.2°、8.10±0.2°、9.62±0.2°、10.14±0.2°、11.38±0.2°、13.44±0.2°、13.88±0.2°、14.48±0.2°、14.82±0.2°、15.88±0.2°、16.94±0.2°、17.46±0.2°、17.86±0.2°、19.02±0.2°、21.28±0.2°、22.30±0.2°、24.20±0.2°、25.82±0.2°、26.18±0.2°、26.50±0.2°、27.02±0.2°、28.00±0.2°、28.46±0.2°、28.74±0.2°、29.36±0.2°、30.66±0.2°、31.24±0.2°、31.86±0.2°、32.58±0.2°、33.04±0.2°、33.38±0.2°、33.82±0.2°、34.66±0.2°、35.14±0.2°、35.98±0.2°、36.50±0.2°、36.76±0.2°、37.22±0.2°、37.60±0.2°、38.10±0.2°、38.74±0.2°、39.54±0.2°中任意一个或多个。

5.如权利要求1所述的晶型c，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ表示的x射线粉末衍射图谱如图4所示。

6.如权利要求1所述的晶型c，其特征在于，所述的晶型c的差示扫描量热图谱图谱在110.25±2℃处有吸热峰，199.41±2℃处有放热峰；和/或，

7.如权利要求1所述的晶型c，其特征在于，所述的晶型c为水合物晶型。

8.一种如权利要求1～7任一项所述的晶型c的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物β-o-甲基-d-纤维二糖七硫酸钠盐加入到溶剂x中搅拌，分离固体，得到晶型c；其中，溶剂x为第一溶剂和第二溶剂的混合液；所述第一溶剂为水，所述第二溶剂为1,4-二氧六环。

9.如权利要求8所述的晶型c的制备方法，其特征在于，第一溶剂和第二溶剂的体积比为1:9～1:11。

10.一种原料药，其特征在于，包含权利要求1～7任一项所述的晶型c。

11.如权利要求10所述的原料药，其特征在于，所述的晶型c在所述原料药中的重量百分比为80.0％～100％。

12.一种组合物，其特征在于，包含权利要求1～7任一项所述的晶型c，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为无菌粉剂，和/或，所述药学上可接受的赋形剂为缓冲剂。

14.如权利要求1-7任一项所述的晶型c，权利要求10或11所述的原料药，权利要求12或13所述的组合物在制备细胞外组蛋白抑制剂中应用。

15.如权利要求1-7任一项所述的晶型c，权利要求10或11所述的原料药，权利要求12或13所述的组合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的应用，所述的疾病选自：炎症、重症肺炎、脓毒症、全身炎症反应综合征、急性胰腺炎、急性肾损伤、急性肺损伤、急性肝损伤、急性呼吸窘迫综合征、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、深静脉血栓、缺血性损伤、缺血性卒中、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病与类风湿关节炎。

技术总结
本发明公开了一种化合物的晶型C，其在高温、高湿和光照条件下均表现出良好的稳定性优势，适合作为原理药储存和运输。在工艺化制备过程中可以很好地控制甲醇残留，满足成药性要求。

技术研发人员：舒敏,饶翔,董萌,张晓,廖航,刘宪波
受保护的技术使用者：北京远大九和药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16