一种MAO-B抑制剂前药的多晶型及其制备方法和用途与流程

本发明涉及药物晶型，更具体地，涉及mao-b抑制剂衍生物的多晶型，包括晶型ⅰ、晶型ⅱ、晶型ⅲ和晶型ⅳ，及其制备方法和用途。

背景技术：

1、帕金森病(parkinson′s disease，pd)又称为震颤性麻痹，是一种常见的神经退行性疾病，具有进行性、多发性和起病隐匿等特点，主要表现为行动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势不稳。pd在50岁以前人群中发病很少，60岁以后发病迅速上升。据估计，中国pd患者超过200万名，其中65岁以上人群发病率约为1.7％，随着中国逐渐步入老龄化，这个数字有上升的趋势。

2、雷沙吉兰(英文名rasagiline)为不可逆性单胺氧化酶抑制剂，通过选择性抑制单胺氧化酶可以减少多巴胺的分解，提升大脑高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平可以减轻帕金森病症状。该药作为单一疗法(无需左旋多巴胺)或作为辅助疗法(联合左旋多巴胺)，用于治疗特发性帕金森病，其耐受性好，且维持时间长，为pd早期治疗的一线用药。

3、帕金森症是一种进行性、无法治愈的神经系统疾病，需要长期用药，雷沙吉兰需要每日给药。由于帕金森症主要发病对象为老年人，患者具有记忆力差，容易忘事的特点，因此开发长效帕金森症药物将有极大的市场，本发明人前期的专利cn109422668b提供了一种用于治疗帕金森病的长效雷沙吉兰前药，具有较好的长效效果。

4、由于药物的不同晶型对于药物在体内的溶出和吸收有一定的关系，为了保证雷沙吉兰前药在体内稳定的血药浓度，需要对长效前药的多晶型进行研究，获得在药学上可用的稳定晶型，以利于药物更好的发挥长效作用。

技术实现思路

1、本发明在前期研究成果的基础上，进一步的研究了长效雷沙吉兰前药的多种晶型，其目的在于提供成药性更加的式(ⅰ)所述化合物多种稳定的晶型，具体为晶型ⅰ、晶型ⅱ、晶型ⅲ和晶型iv，其中晶型ⅰ、晶型ⅱ和晶型ⅲ表现出良好的稳定性。

2、本发明的另一个目的在于提供式(ⅰ)所述化合物多种稳定晶型的制备方法。

3、本发明的再一目的在于提供式(ⅰ)所述化合物多种稳定晶型的用途。

4、式(ⅰ)所述化合物为mao-b抑制剂衍生物，属于雷沙吉兰前药，本发明人通过对雷沙吉兰的结构进行修饰，最终得到的具有长效属性的前体药物，式(ⅰ)所述化合物通过皮下或肌肉后，在体内形成药物贮库，可持续的释放并转化为雷沙吉兰，保证疗效的同时，还具有长效的作用。但是，注射类长效药物存在药物释放速度的不稳定和释放不完全的问题，其中药物释放速度不稳定表现为药物注射后短时间内的突释或释放过慢，导致药物的副作用增加或无法达到有效血药浓度；而释放不完全则表现为后期药物未能完全的在体内释放，从而导致药物的生物利用度降低。而这都与晶型药物的物理稳定性密切相关。

5、

6、本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

7、本发明的目的之一在于提供式(ⅰ)化合物的晶型ⅰ，晶型ⅰ的x射线粉末衍射图谱的2θ在3.72，7.32，10.92，21.54和23.10有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

8、在具体的实施例之一中，晶型ⅰ的x射线粉末衍射图谱的2θ在3.72，7.32，10.92，12.06，14.52，21.54，23.10，24.72，25.48，26.36有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。晶型i的x射线粉末衍射图谱如图1所示。

9、本发明还提供所述式(ⅰ)化合物的晶型ⅰ的制备方法，将式(ⅰ)化合物溶于溶剂中，通过冷却结晶得到；

10、其中，所述溶剂选自乙醇、乙醇/水、丙酮/水、异丙醇、异丙醇/水、异丙醇/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷、甲基叔丁基醚/二氯甲烷、甲基叔丁基醚/环己烷、甲基叔丁基醚/正庚烷或四氢呋喃/正庚烷。

11、“溶剂1/溶剂2”表示为两种溶剂的混合物。

12、优选地，所述溶剂选自乙醇、乙醇/水体积比为3:1、丙酮/水体积比为4:1、异丙醇、异丙醇/水体积比为4:1、异丙醇/正庚烷体积比为3:1、二氯甲烷/正庚烷体积比为1:3、甲基叔丁基醚/二氯甲烷体积比为5:1、甲基叔丁基醚/环己烷体积比为1:2、甲基叔丁基醚/正庚烷体积比为3:1，或四氢呋喃/正庚烷体积比为1:2。

13、优选地，所述溶剂选自乙醇或异丙醇时，加热溶清后，加水混合后再快速冷却得到晶体ⅰ。

14、优选地，所述溶剂选自乙醇/水、丙酮/水、异丙醇/水、异丙醇/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷、甲基叔丁基醚/二氯甲烷、甲基叔丁基醚/环己烷、甲基叔丁基醚/正庚烷或四氢呋喃/正庚烷时，加热溶清后，直接快速冷却，即可得到晶体ⅰ。

15、本发明的目的之二在于提供式(ⅰ)化合物的晶型ii，晶型ii的x射线粉末衍射图谱的2θ在3.32，13.88，15.52，21.68和23.12有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

16、在具体的实施例之一中，晶型ii的x射线粉末衍射图谱的2θ在3.32，6.80，10.30，13.88，15.52，21.68，23.12，24.62有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。晶型ii的x射线粉末衍射图谱如图2所示。

17、本发明还提供式(ⅰ)化合物的晶型ii的制备方法，将式(ⅰ)化合物溶于溶剂中，通过冷却结晶得到；

18、其中，所述溶剂选自丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、乙酸丁酯/正庚烷、二氯甲烷/乙腈、丙酮/乙腈、丙酮/正庚烷、丙酮/四氢呋喃、丙酮/乙酸异丙酯、丙酮/乙酸乙酯、丙酮/二氯甲烷、丙酮/甲基叔丁基醚、甲基叔丁基醚/乙酸乙酯，甲基叔丁基醚/甲基环己烷、甲苯/正庚烷、甲基叔丁基醚/乙腈，或甲基叔丁基醚/四氢呋喃。

19、优选地，所述溶剂为两种溶剂的混合物时，乙酸丁酯/正庚烷的体积比为3:1、二氯甲烷/乙腈的体积比为1:3、丙酮/乙腈的体积比为3:1、丙酮/正庚烷的体积比为3:1、丙酮/四氢呋喃的体积比为10:1、丙酮/乙酸异丙酯的体积比为5:1、丙酮/乙酸乙酯的体积比为5:1、丙酮/二氯甲烷的体积比为10:1、丙酮/甲基叔丁基醚的体积比为3:1、甲基叔丁基醚/乙酸乙酯的体积比为5:1，甲基叔丁基醚/甲基环己烷的体积比为1:2、甲苯/正庚烷的体积比为3:1、甲基叔丁基醚/乙腈的体积比为5:1，或甲基叔丁基醚/四氢呋喃的体积比为5:1。

20、本发明的目的之三在于提供式(ⅰ)化合物的晶型iii，晶型iii的x射线粉末衍射图谱的2θ在3.60，11.54，19.62，22.12，23.04，25.30有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。晶型iii的x射线粉末衍射图谱如图3所示。

21、本发明还提供式(ⅰ)化合物的晶型iii的制备方法，将式(ⅰ)化合物通过抗溶剂结晶得到；其中良性溶剂选自正丁醇、乙酸乙酯或仲丁醇，不良溶剂选自甲基环己烷或正庚烷；

22、或将式(ⅰ)化合物溶于溶剂中，室温挥发结晶得到，所用溶剂选自氯仿/丙酮、四氢呋喃/二氯甲烷或异丙醚/二氯甲烷。

23、本发明的目的之四在于提供式(ⅰ)化合物的晶型iv，晶型iv的x射线粉末衍射图谱的2θ在3.60，7.18，10.74，14.32，22.10，25.18有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。晶型iv的x射线粉末衍射图谱如图4所示。

24、本发明还提供式(ⅰ)化合物的晶型iv的制备方法，将式(ⅰ)化合物通过抗溶剂结晶得到；其中良性溶剂选自异丙醇或正丙醇，不良溶剂选自水；

25、或，将式(ⅰ)化合物溶于二氧六环/水中，冷却结晶得到。

26、本发明的目的之五在于提供一种组合物，包含前述式(ⅰ)化合物的晶型ⅰ、晶型ii、晶型iii或晶型iv，及药学上可接受的载体和/或辅料。

27、本发明的目的之六在于提供前述式(ⅰ)化合物的晶型ⅰ、晶型ii、晶型iii或晶型iv，以及前述组合物在制备成预防和或治疗神经退行性疾病药物中的用途。

28、优选地，所述药物为长效药物。

29、优选地，所述药物为经皮下、肌肉或静脉注射方式施用。

30、优选地，所述神经退行性疾病为帕金森病。

31、本发明所述式(ⅰ)化合物具有多种晶型化合物，其晶型化合物除纯度更高之外，还表现出良好的稳定性，尤其是晶型ⅰ、晶型ⅱ和晶型ⅲ；此外，其晶型化合物注射后能够更加平稳的释放，能够保证血药浓度较长时间内平稳的保持在一定浓度。