本发明属于有机化合物合成与医药应用,具体涉及一种β-卡波类化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用。
背景技术:
1、阿尔茨海默病(alzheimer's disease,ad)是一种神经退行性疾病,也是老年人群中痴呆和死亡的最常见原因,其主要临床症状与记忆和语言等重要认知功能的丧失有关。最近,随着老龄化社会的加剧,有越来越多的ad患者给家庭带来严重的精神和经济负担。由于ad的发病机制复杂,各种危险因素相互联系、相互影响,形成疾病网络。导致单靶点药物的开发屡屡受挫,虽然,目前已被fda批准用于治疗ad的药物如多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏等能有效缓解ad,但未能治愈。这些药物失败的原因之一是,这些单靶点定向药物可能不适合治疗发病机制复杂的ad。因此,开发针对ad的多靶点药物(mtlds)可能是提供疾病治疗或延缓疾病进展的更有效途径。
2、ad发病主要病理特征包括:胆碱能系统紊乱、tau过度磷酸化、β-淀粉样蛋白(aβ)聚集、神经炎症和氧化应激损伤等。其中tau的病理变化是ad的一个重要机制。特别是,由tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(nfts)是ad的标志之一,因此,防止tau过度磷酸化和清除病理性tau是治疗ad的必要手段之一。有研究表明,糖原合成酶-3(gsk-3β)可以通过磷酸化tau蛋白来促进纤维缠结的形成,是tau的病理发展过程中的关键限速酶,然而双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶a(dyrk1a)对tau特定残基的磷酸化是gsk3β后续作用的先决条件。因此,干预tau过度磷酸化过程中的这两个关键激酶可能减少nfts抑制tau病理的有效策略。
3、另外,目前针对中枢神经系统疾病的药物研发成功率很低,其中最主要的问题之一就是药物如何有效地通过血脑屏障(blood-brainbarrier,bbb),bbb通过调节物质进出大脑的运输,精确地控制着大脑微环境和神经活动,几乎阻挡了所有的大分子药物及绝大部分的小分子药物。因此根据血脑屏障的结构特点改善药物穿越血脑屏障的能力,变得越来越重要。
技术实现思路
1、发明目的:本发明提供一种β-卡波林类化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用,其目的在于提供一种具有gsk-3β/dyrk1a双重抑制活性的β-卡波林衍生物,提供所述新型β-卡波林类化合物的制备方法,同时还指出β-卡波林类衍生物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。
2、技术方案:
3、本发明第一方面提出一种β-卡波林类化合物或其药学上可接受的盐,所述的衍生物结构通式如式i所示:
4、
5、中:n=0、1、2、3;r1为β-卡波林母核1位的侧链末端苯环上的取代基,r1选自:h、ch3、och3、f、cf3、2,4-di-f、3,4-di-f或者3,5-di-f;r2为β-卡波林母核上6位取代基,r2选自:h、f;r3为β-卡波林母核上7位取代基,r3选自:h、och3。
6、本发明第二方面提出下列化合物或其在药学上可接受的盐,选自:
7、
8、
9、本发明第三方面提出一种所述化合物的制备方法,化合物的制备方法包括以下步骤:
10、(1)将化合物1和吡啶溶于四氢呋喃中,冰浴条件下滴加酰氯,反应得到化合物2a-2c;
11、(2)将化合物1溶于n,n-二甲基甲酰胺中,室温条件加入酸、hatu和dipea,反应得到化合物2d-2w;
12、(3)将化合物2a-2w溶于无水1,4-二氧六环中,加入联硼频那醇酯、乙酸钾和[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯,并在n2保护条件下在90℃回流12小时,反应得到化合物3a-3w;
13、(4)将化合物3a-3w溶于1,4-二氧六环/水=(5;1)的溶液中,加入碳酸铯、不同取代的硝基苯和二(三苯基磷)氯化钯,并在n2保护条件下在95℃回流10小时,反应得到化合物4a-4y;
14、(5)将化合物4a-4y溶解于邻二氯苯中,加入三苯基膦,并在n2保护条件下在185℃回流6小时,得到目标化合物zlqh-1至zlqh-25。
15、进一步的,步骤(1)中所述酰氯为苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯或者苯乙酰氯中的一种。
16、进一步的,步骤(2)中所述酸为2-氟苯乙酸、3-氟苯乙酸、4-氟苯乙酸、对甲基苯乙酸、4-甲氧基苯乙酸、4-三氟甲基苯乙酸、2,4-二氟甲基苯乙酸、3,4-二氟甲基苯乙酸、3,5-二氟甲基苯乙酸、3-苯基丙酸、3-(2-氟苯基)丙酸、3-(3-氟苯基)丙酸、3-(4-氟苯基)丙酸、3-(对甲苯基)丙酸、3-(4-甲氧基苯基)丙酸、3-(4-三氟甲基苯基)丙酸、3-(2,4-二氟苯基)丙酸、3-(3,4-二氟苯基)丙酸、3-(3,5-二氟苯基)丙酸或者4-苯基丁酸中的一种。
17、进一步的,步骤(4)中所述不同取代的硝基苯为4-溴-3-硝基苯甲醚、1-溴-2硝基苯或者1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-硝基苯中的一种。
18、本发明第四方面提出一种药物组合物,含有所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
19、进一步的,由所述化合物添加一种或多种药学上可接受的辅料制成制剂,所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
20、本发明第五方面提出所述化合物或其药学上可用的盐在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
21、本发明第六方面提出所述化合物或其药学上可用的盐在制备gsk-3β抑制剂、dyrk1a抑制剂或者gsk-3β/dyrk1a双抑制剂中的应用。
22、有益效果:
23、本发明提出的β-卡波林类化合物以在β-卡波林母核1位上引入酰胺键并加入各种不同长度及不同取代基的苯环,同时在β-卡波林母核6位引入氟原子或7位引入甲氧基并选取优势的取代基团进行深入研究,开发出能够选择性抑gsk-3β和dyrk1a的双靶向gsk-3β/dyrk1a抑制剂。其中优选化合物zlqh-5具有较低的细胞毒活性,且能够以浓度依赖的方式显著减少nfts的产生。本发明采用增加药物的脂溶性方式提高血脑屏障透过性,通过引入脂溶性的氟原子,获得了活性和脑通透性质均更好的化合物。因此,该类化合物在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中具有重要作用。
1.一种β-卡波林类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的衍生物结构通式如式i所示:
2.下列化合物或其在药学上可接受的盐,选自:
3.一种如权利要求2所述化合物的制备方法,其特征在于,化合物的制备方法包括以下步骤:
4.根据权利要求3所述化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述酰氯为苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯或者苯乙酰氯中的一种。
5.根据权利要求3所述化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述酸为2-氟苯乙酸、3-氟苯乙酸、4-氟苯乙酸、对甲基苯乙酸、4-甲氧基苯乙酸、4-三氟甲基苯乙酸、2,4-二氟甲基苯乙酸、3,4-二氟甲基苯乙酸、3,5-二氟甲基苯乙酸、3-苯基丙酸、3-(2-氟苯基)丙酸、3-(3-氟苯基)丙酸、3-(4-氟苯基)丙酸、3-(对甲苯基)丙酸、3-(4-甲氧基苯基)丙酸、3-(4-三氟甲基苯基)丙酸、3-(2,4-二氟苯基)丙酸、3-(3,4-二氟苯基)丙酸、3-(3,5-二氟苯基)丙酸或者4-苯基丁酸中的一种。
6.根据权利要求3所述化合物的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述不同取代的硝基苯为4-溴-3-硝基苯甲醚、1-溴-2硝基苯或者1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-硝基苯中的一种。
7.一种药物组合物,其特征在于,含有权利要求1-5任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,由如权利要求1-5任意一项所述化合物添加一种或多种药学上可接受的辅料制成制剂,所述制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
9.如权利要求1-5任意一项所述化合物或其药学上可用的盐在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
10.如权利要求1-5任意一项所述化合物或其药学上可用的盐在制备gsk-3β抑制剂、dyrk1a抑制剂或者gsk-3β/dyrk1a双抑制剂中的应用。