厄他培南酰胺物的制备方法及其在制剂质量研究中的应用与流程

本发明涉及一种碳青霉烯类抗生素衍生物的制备方法，属药物化学领域。

背景技术：

1、厄他培南钠由默克公司开发，分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市，2005年在中国上市。厄他培南钠是一种碳青霉烯类抗生素，其结构式为：

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3、可以有效地用于细菌多重耐药引起的中重度感染，对于耐头孢的esbls或ampc和耐青霉素的肺炎链球菌均有很强的抗菌活性，被认为是人类抗感染的重要防线。随着细菌耐药问题的越来越严峻，人们对碳青霉烯类抗生素的关注度越来越高。

4、厄他培南钠由厄他培南侧链与map在有机碱（胺类）的作用下缩合，再经加氢脱保护得到，由于缩合步骤的有机碱（dipea、四甲基胍等）为必要试剂，故厄他培南钠的制备过程中极可能产生厄他培南酰胺物。

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6、当r、r＇均为甲基时产生的酰胺物即美国药典厄他培南钠品种中控制的已知杂质q，限度为＜0.1%，目前没有报道该类酰胺化合物的合成文献。

7、由于缩合物以及厄他培南钠具有碳青霉烯结构的特性，导致其稳定性差，低温保存时亦会有明显的降解，同时由于缩合物与厄他培南钠的结构中还含有羟基（厄他培南钠还含有额外的一个羧基），故采取缩合物或厄他培南钠直接进行酰胺化反应较为困难。由此开发一条稳定的、易于操作的厄他培南酰胺物合成制备路线对于厄他培南钠的质量研究和控制具有重要意义。

技术实现思路

1、根据缩合物由厄他培南侧链与map反应制得，羧酸位于厄他培南侧链上，且侧链较为稳定，故发明人尝试采用厄他培南侧链先进行酰胺化反应，但在开发合适的反应条件时，发现厄他培南侧链的巯基更容易与羧酸进行反应，导致目标酰胺物难以生成。由此发明人尝试首先将巯基使用乙酰基进行保护后，再进一步进行酰胺化反应。乙酸异丙烯酯、乙酸丙烯酯、乙酸酐作为乙酰化试剂；以吡啶、乙酰氯、30%-60%高氯酸、对甲苯磺酸作为乙酰化催化剂取得了较好的乙酰化效果。

2、在使用乙酰基保护的厄他培南侧链（中间体1）进行酰胺化时，发明人首先尝试采用氯化亚砜或草酰氯将其制备成酰氯，然后与有机碱进行反应，但是在试验过程中发现依旧有大量的巯基和羧酸成硫代酯的杂质生成，说明该路线容易将乙酰基保护破坏。

3、为开发一条反应条件温和的路线，发明人尝试采用在反应中加入缩合剂促进酰胺化，在使用cdi成活性酯、碳二亚胺类缩合剂（dcc与dmap合用、edc盐酸盐和hobt合用）进行反应时，均未见目标酰胺物的生成。

4、由此考虑进一步提升反应活性，发明人采取鎓盐类的缩合剂（hatu、hbtu）进行反应，但在反应产物中发现大量中间体1分子量多99以及中间体2分子量多99的杂质出现，推测其为中间体1、中间体2与鎓盐缩合剂产生的杂质。由此可见，鎓盐类缩合剂在此不适用。

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6、通过对前期大量试验和理论基础的进一步分析，发明人将缩合剂锁定在碳二亚胺类，并经过大量的试验筛选，发现采用edc盐酸盐与活化剂hoat合用，并采用吡啶磺酰化盐或吡啶磺酸盐作为催化剂，具有出人意料的试验结果。酰胺化催化剂具体为吡啶磺酸化盐、吡啶甲磺酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐。上述吡啶磺酸化盐通常为钠盐或者钾盐，磺酸基在吡啶2位、3位、4位进行取代；中间体2收率可达80%以上，纯度＞90%，而此前采用edc盐酸盐与hobt合用时未见目标产物生成。

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8、中间体2经碱水解、加酸后处理，得中间体3，纯度可达95%以上，中间体3与map进行反应后的中间体4经加氢脱保护，得目标产品厄他培南酰胺物。

9、由于中间体4及目标产品的反应条件温和，产生杂质较少，故厄他培南酰胺物纯度主要由中间体2、3决定，由于采用本发明中的路线制备得到的中间体2纯度高，其经碱水解、加酸后处理得到的中间体3纯度得到进一步提升，经本发明制备工艺得到的最终产品厄他培南酰胺物纯度可达95%以上，符合药品杂质研究时的定量定性纯度要求。

10、将采取本工艺制备得到的厄他培南酰胺物作为杂质对照品采取外标法对不同工艺制备得到的厄他培南钠冻干粉针注射剂进行了检测，厄他培南酰胺物均＜0.1%。

技术特征：

1.一种厄他培南酰胺物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的中间体2的制备方法，其特征在于：缩合剂edc盐酸盐，活化剂为hoat。

3.根据权利要求1所述的中间体2的制备方法，其特征在于：反应所采用的胺或胺盐为伯胺、仲胺及其对应的胺盐。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：反应所采用的胺或胺盐为乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、二甲胺、n-乙基甲基胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺及其胺盐。

5.根据权利要求1所述的中间体2的制备方法，其特征在于：反应所采用的溶剂为氯代烃、腈类、酮、酰胺类、亚砜以及环醚类。

6.根据权利要求1所述的中间体2的制备方法，其特征在于：反应温度为0℃~70℃。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：反应温度为15℃~40℃。

8.根据权利要求1所述的中间体3的制备方法，其特征在于：反应所采用的溶剂为醇类、腈类。

9.根据权利要求1所述的中间体3的制备方法，其特征在于：反应温度为0℃至-40℃。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：反应温度为-5℃至-10℃。

技术总结
将厄他培南侧链的巯基通过乙酰基进行保护制得中间体1，然后在对应胺反应制得中间体2，中间体2在碱的作用下脱去巯基的乙酰基保护制得中间体3，中间体3与MAP反应后制得中间体4，中间体4加氢脱保护即制得目标化合物厄他培南酰胺物。将其作为杂质外标物对不同工艺制备得到的厄他培南钠冻干粉针注射剂进行了检测，厄他培南酰胺物均＜0.1%。

技术研发人员：周艳婷,王庆,叶小俊
受保护的技术使用者：重庆圣华曦药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15