四并杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用与流程

本发明涉及一种四并杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用。

背景技术：

1、ras蛋白是一种位于细胞膜上的分子量为21kda的鸟嘌呤三核苷酸磷酸(gtp)结合蛋白，由188或189个氨基酸构成。ras蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性则是通过与gtp或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(gdp)的结合进行调节。当ras蛋白与gdp结合时，处于“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)催化ras蛋白释放出gdp，与gtp结合，处于“活化”状态。与gtp结合的ras蛋白能够活化下游的蛋白，激活下游信号通路。ras蛋白本身具有弱的gtp酶活性，能够水解gtp到gdp，从而实现从活化状态到失活状态的转化。在这个水解过程中，还需要gtp酶激活蛋白(gap)参与，它能与ras蛋白相互作用并大大促进其水解gtp到gdp的能力。任何在ras蛋白中的影响其自身的gtp酶活性或其与gap相互作用或其水解gtp到gdp的能力的突变，将会导致所述ras蛋白处于延长的活化状态，延长活化的ras蛋白继续给予下游蛋白生长信号，导致细胞不停的生长和分化，最终可能导致癌症。ras基因家族三个成员：kras、nras和hras。

2、kras突变是最常见的致癌驱动因子，存在于多种肿瘤中：肺腺癌(32％)、结直肠癌(41％)、胰腺癌(86％)。kras突变又以第12位密码子的g12突变最为常见，例如，在kras突变的肺腺癌、结直肠癌及胰腺癌中，g12突变又分别占85％、68％及91％；g12突变包括g12c、g12d、g12v、g12r等突变形式。在kras g12突变的肺腺癌、结直肠癌、胰腺癌患者中，krasg12d突变患者分别占比17％、45％、45％，kras g12v突变患者分别占比23％、30％、35％(例如，参见moore,a.r.et al.nat rev drug discov 19,533(2020))。

3、目前仅有靶向kras g12c突变的抑制剂上市，靶向kras g12d突变的抑制剂也即将进入临床研究，而从kras g12c抑制剂中获益的患者群体只占携带kras变异群体的一小部分，超过85％的kras突变癌症仍然缺乏有效的治疗方法(参见marco,h.h.et al.cancerdiscov 12,924(2022))，患者仍然需要靶向其他kras变异(如g12v，g12r，g12a)的疗法。

4、pan-kras抑制剂可抑制多种kras突变体，有治疗更广泛的患者群体的潜力，存在巨大的未被满足的临床需求。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是现有技术中pan-kras抑制剂结构单一的问题，而提供了一种四并杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用。本发明的化合物对细胞ba/f3kras g12c、ba/f3kras g12d、ba/f3 kras g12v、ba/f3 kras g12a、ba/f3 kras g12r、ba/f3 kras g12s、ba/f3 kras g13c、ba/f3 kras g13d、ba/f3 kras q61h、ba/f3 kras q61k、ba/f3 kras q61r、h358、aspc-1、capan-1、h727、a549、hct116、h460、mkn-1和psn-1中的一种或多种的增殖有抑制活性，有望治疗和/或预防由kras g12c、kras g12d、kras g12v、kras g12a、kras g12r、kras g12s、kras g13c、kras g13d、kras q61h、kras q61k和krasq61r中的一种或多种介导的多种疾病。

2、本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

3、本发明提供一种如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

4、

5、其中，

6、x1为-cr5-或-n-；

7、y1为-o-、-s-、-nr6-、-s(o)2-、-so-、-c(＝o)-、-nr6c(＝o)-、-(cr7r7)p1-、-c(＝o)o-或-

8、c(＝o)nr6-；

9、y2为-(cr7r7)p2-、-nr6-、-c(＝o)(cr7r7)p3-、-o(cr7r7)p4-或-nr6(cr7r7)p5-；

10、或者，y2中的环碳原子或环氮原子与其相邻环原子一起形成双键；

11、p1、p2、p3、p4和p5各自独立地为0、1、2或3；

12、每个r1各自独立地为氘、卤素、-cn、-oh、氧代基(＝o)、-n(r6)2、-c(＝o)n(r6)2、c1-c6烷基、被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、被一个或多个r1b取代的c1-c6烷基-o-、c2-c6烯基、c2-c6炔基、被一个或多个r1c取代的c2-c6烯基、被一个或多个r1d取代的c2-c6炔基、-c(＝o)h、-co2r5、5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；

13、或者，同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基、5-10元杂芳基、3-7元环烷基、被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基、被一个或多个r1e取代的5-10元杂芳基或被一个或多个r1f取代的3-7元环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

14、或者，相邻环碳原子上的两个r1稠合成4-10元杂环基、5-10元杂芳基、3-7元环烷基、被一个或多个r1g取代的4-10元杂环基、被一个或多个r1h取代的5-10元杂芳基或被一个或多个r1i取代的3-7元环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

15、n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；

16、每个r1a、r1b、r1c、r1d、r1e、r1f、r1g、r1h和r1i各自独立地为氘、-cn、卤素、-oh、氧代基(＝o)、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或-n(r6)2；

17、l为-o-(cr7r7)n1-、-s-(cr7r7)n2-、-n(r6)-(cr7r7)n3-、-so-(cr7r7)n4-或-so2-(cr7r7)n5-；

18、n1、n2、n4、n5和n6各自独立地为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)；

19、n3为1，2或3；

20、r2为-cooh、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-nhc(＝nh)nh2、-c(o)n(r6)2、-(ch2or6)(ch2)n6or6、-nr6c(＝o)-c6-c10芳基、-c(＝o)o-c1-c6烷基、被一个或多个r2a取代的3-7元环烷基、被一个或多个r2b取代的3-7元环烯基、被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基、被一个或多个r2d取代的c6-c10芳基或被一个或多个r2e取代的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；

21、每个r2a、r2b、r2c、r2d和r2e各自独立地为卤素、-oh、氘、-cn、-c(＝o)h、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、被一个或多个r2-a取代的c1-c4烷基、c1-c4烷基-o-、被一个或多个r2-b取代的c1-c4烷基-o-、-n(r6)2、(cl-c4烷基)-c(＝o)-、氧代基(＝o)、-so2f、(cl-c4烷基)-so2-、(cl-c4烷基)-o-(cl-c4烷基)-o-、-ch2oc(＝o)n(r6)2、(cl-c4烷基)-o-c(＝o)-nhch2-、-ch2nhc(＝o)n(r6)2、(cl-c4烷基)-c(＝o)nhch2-、(吡唑基)-ch2-、(cl-c4烷基)-so2-nhch2-、(4-10元杂环基)-c(＝o)-och2-、(r6)2n-c(＝o)-o-、(cl-c4烷基)-o-(cl-c4烷基)-nh-c(＝o)-o-、苯基-c(＝o)nh-、苯基-(cl-c4烷基)-nh-c(＝o)-o-、(4-10元杂环基)-c(＝o)-o-或(4-10元杂环基)-ch2-；所述苯基-c(＝o)nh-和苯基-(cl-c4烷基)-nh-c(＝o)-o-里的苯基任选被-c(＝o)h、卤素、-cn或-oh取代；所述(4-10元杂环基)-c(＝o)-och2-、(4-10元杂环基)-c(＝o)-o-和(4-10元杂烷基)-ch2-里的4-10元杂环基任选被＝o取代；当取代基为多个时，相同或不同；

22、每个r2-a和r2-b各自独立地为氘、-cn、卤素或-oh；

23、r3为c6-c10芳基、被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；

24、每个r3a和r3b各自独立地为氘、卤素、-oh、-cn、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、c1-c6烷基-s-、被一个或多个r3-a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r3-b取代的c1-c6烷基-o-、被一个或多个r3-c取代的c1-c6烷基-s-、c2-c6烯基、c2-c6炔基、被一个或多个r3-d取代的c2-c6烯基、被一个或多个r3-e取代的c2-c6炔基、-n(r6)2、-(ch2)-c(＝o)n(r6)2、3-7元环烷基、被一个或多个r3-f取代的3-7元环烷基或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；

25、每个r3-a、r3-b、r3-c、r3-d、r3-e和r3-f各自独立地为氘、卤素、-cn、-oh、c1-c4烷基、c1-c4烷基-o-或3-7元环烷基；

26、r4b为h、氘、-n(r6)2、卤素、-oh、c1-c6烷基、-cn、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、氘代c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；

27、r5为氢、卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、c1-c6烷基-s-、5-10元杂芳基、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5b取代的c1-c6烷基-o-、被一个或多个r5c取代的c1-c6烷基-s-或被一个或多个r5d取代的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；

28、每个r5a、r5b、r5c和r5d各自独立地为氘、卤素、-cn、-oh、c1-c4烷基、c1-c4烷基-o-或3-7元环烷基；

29、每个r6各自独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、氘代c1-c6烷基或5-10元杂芳基；

30、每个r7各自独立地为氢、卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、氘代c1-c6烷基或5-10元杂芳基；

31、或者环原子上的两个r7与其所连接的环原子一起形成氧代基(＝o)、3-7元环烷基或3-7元杂环基；

32、所述5-10元杂芳基、4-10元杂环基、3-7元杂环基、被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”、被一个或多个r1e取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”、被一个或多个r1g取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”、被一个或多个r1h取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”、被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”、被一个或多个r2e取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”、(4-10元杂环基)-c(＝o)-och2-里的“4-10元杂环基”、(4-10元杂环基)-c(＝o)-o-里的“4-10元杂环基”、(4-10元杂环基)-ch2-里的“4-10元杂环基”、被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”和被一个或多个r5d取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个。

33、在某一方案中，所述如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)：y1中，所述-nr6c(＝o)-中，羰基与y2相连。

34、在某一方案中，y1中，所述-c(＝o)o-中，氧与y2相连。

35、在某一方案中，y1中，所述-c(＝o)nr6-中，氮与y2相连。

36、在某一方案中，y2中，所述-c(＝o)(cr7r7)p3-中，羰基与y1相连。

37、在某一方案中，y2中，所述-nr6(cr7r7)p5-中，氮与y1相连。

38、在某一方案中，y2中，所述-o(cr7r7)p4-中，氧与y1相连。

39、在某一方案中，当r1为卤素时，所述卤素独立地为f、cl、br或i，例如氟。

40、在某一方案中，当r1为c1-c6烷基、被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、被一个或多个r1b取代的c1-c6烷基-o-时，其中的c1-c6烷基独立地为c1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

41、在某一方案中，当r1为c2-c6烯基或被一个或多个r1c取代的c2-c6烯基时，其中的c2-c6烯基独立地为c2-c4烯基，例如为乙烯基、丙烯基或丁烯基。

42、在某一方案中，当r1为c2-c6炔基或被一个或多个r1d取代的c2-c6炔基时，其中的c2-c6炔基独立地为c2-c4炔基，例如为乙炔基、丙炔基或丁炔基。

43、在某一方案中，当r1为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种。

44、在某一方案中，当r1为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1或2个。

45、在某一方案中，当r1为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基可独立地为5-6元杂芳基。

46、在某一方案中，当同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种。

47、在某一方案中，当同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子个数独立地为1或2个。

48、在某一方案中，当同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基独立地可为5-6元杂环基。

49、在某一方案中，当同一环碳原子上的两个r1形成被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基时，所述被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基可独立地为被氧代和/或甲基取代的5-6元杂环基，例如

50、

51、在某一方案中，当同一环碳原子上的两个r1形成5-10元杂芳基或被一个或多个r1e取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。

52、在某一方案中，当同一环碳原子上的两个r1形成3-7元环烷基或被一个或多个r1f取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地为3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

53、在某一方案中，当相邻环碳原子上的两个r1稠合成4-10元杂环基或被一个或多个r1g取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种。

54、在某一方案中，当相邻环碳原子上的两个r1稠合成4-10元杂环基或被一个或多个r1g取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子个数独立地为1或2个。

55、在某一方案中，当相邻环碳原子上的两个r1稠合成4-10元杂环基或被一个或多个r1g取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基可独立地为5-6元杂环基。

56、在某一方案中，当相邻环碳原子上的两个r1稠合成5-10元杂芳基或被一个或多个r1h取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。

57、在某一方案中，当相邻环碳原子上的两个r1稠合成3-7元环烷基或被一个或多个r1i取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地为3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

58、在某一方案中，当r1a、r1b、r1c、r1d、r1e、r1f、r1g、r1h或r1i为卤素时，所述卤素独立地为f、cl、br或i。

59、在某一方案中，当r1a、r1b、r1c、r1d、r1e、r1f、r1g、r1h或r1i为c1-c6烷基或c1-c6烷基-o-时，其中的c1-c6烷基独立地为c1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

60、在某一方案中，当r2为c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或-c(＝o)o-c1-c6烷基时，其中的c1-c6烷基独立地为c1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

61、在某一方案中，当r2为3-7元环烷基或被一个或多个r2a取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地为3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丙基。

62、在某一方案中，当r2为3-7元环烯基或被一个或多个r2b取代的3-7元的环烯基时，其中的3-7元环烯基独立地为3-6元环烯基，例如为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。

63、在某一方案中，当r2为4-10元杂环基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种。

64、在某一方案中，当r2为4-10元杂环基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中杂原子个数独立地为1或2个。

65、在某一方案中，当r2为4-10元杂环基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基可独立地为双环。

66、在某一方案中，当r2为4-10元杂环基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基可独立地为螺环、并环或桥环，例如并环。

67、在某一方案中，当r2为4-10元杂环基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基可独立地为6-10元杂环基，例如五元并五环，还例如

68、在某一方案中，当r2为被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基时，所述被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基可独立地为被卤素取代的6-10元杂环基，例如氟代五元并五环，还例如

69、在某一方案中，当r2为c6-c10芳基、被一个或多个r2d取代的c6-c10芳基或-nr6c(＝o)-c6-c10芳基时，其中的c6-c10芳基独立地为苯基或萘基。

70、在某一方案中，当r2为5-10元杂芳基或被一个或多个r2e取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。

71、在某一方案中，当r2a、r2b、r2c、r2d或r2e为卤素时，所述卤素独立地为f、cl、br或i，例如氟。

72、在某一方案中，当r2a、r2b、r2c、r2d和r2e为c1-c4烷基、被一个或多个r2-a取代的c1-c4烷基、c1-c4烷基-o-或被一个或多个r2-b取代的c1-c4烷基-o-时，其中的c1-c4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。

73、在某一方案中，当r2a、r2b、r2c、r2d或r2e为c2-c4烯基时，所述c2-c4烯基独立地为乙烯基、丙烯基或丁烯基。

74、在某一方案中，当r2a、r2b、r2c、r2d或r2e为c2-c4炔基时，所述c2-c4炔基独立地为乙炔基、丙炔基或丁炔基。

75、在某一方案中，当r2a、r2b、r2c、r2d或r2e为(cl-c4烷基)-c(＝o)-、(cl-c4烷基)-so2-、(cl-c4烷基)-o-(cl-c4烷基)-o-、(cl-c4烷基)-o-c(＝o)-nhch2-、(cl-c4烷基)-c(＝o)nhch2-、(cl-c4烷基)-so2-nhch2-、(cl-c4烷基)-o-(cl-c4烷基)-nh-c(＝o)-o-或苯基-(cl-c4烷基)-nh-c(＝o)-o-时，其中的c1-c4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

76、在某一方案中，当r2a、r2b、r2c、r2d或r2e为(4-10元杂环基)-c(＝o)-och2-、(4-10元杂环基)-c(＝o)-o-或(4-10元杂环基)-ch2-时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种。

77、在某一方案中，当r2a、r2b、r2c、r2d或r2e为(4-10元杂环基)-c(＝o)-och2-、(4-10元杂环基)-c(＝o)-o-或(4-10元杂环基)-ch2-时，其中的4-10元杂环基中的杂原子个数独立地为1或2个。

78、在某一方案中，当r2a、r2b、r2c、r2d或r2e为(4-10元杂环基)-c(＝o)-och2-、(4-10元杂环基)-c(＝o)-o-或(4-10元杂环基)-ch2-时，其中的4-10元杂环基可为4-7元杂环基，例如6元杂环基，还例如

79、在某一方案中，当r2-a或r2-b为卤素时，所述卤素独立地为f、cl、br或i，例如氟。

80、在某一方案中，当r3为c6-c10芳基或被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基时，其中的c6-c10芳基独立地为苯基或萘基，例如萘基。

81、在某一方案中，当r3为5-10元杂芳基或被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种。

82、在某一方案中，当r3为5-10元杂芳基或被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1或2个。

83、在某一方案中，当r3为5-10元杂芳基或被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基独立地为5-6元杂芳基，例如吡啶基。

84、在某一方案中，当r3a或r3b为卤素时，所述卤素独立地为f、cl、br或i，例如氟。

85、在某一方案中，当r3a或r3b为c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、c1-c6烷基-s-、被一个或多个r3-a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r3-b取代的c1-c6烷基-o-或被一个或多个r3-c取代的c1-c6烷基-s-时，其中的c1-c6烷基独立地为c1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

86、在某一方案中，当r3a或r3b为c2-c6烯基或被一个或多个r3-d取代的c2-c6烯基时，其中的c2-c6烯基独立地为c2-c4烯基，例如为乙烯基、丙烯基或丁烯基。

87、在某一方案中，当r3a或r3b为c2-c6炔基或被一个或多个r3-e取代的c2-c6炔基时，其中的c2-c6炔基独立地为c2-c4炔基，例如为乙炔基、丙炔基或丁炔基，还例如乙炔基。

88、在某一方案中，当r3a或r3b为3-7元环烷基或被一个或多个r3-f取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

89、在某一方案中，当r3-a、r3-b、r3-c、r3-d、r3-e或r3-f为卤素时，所述卤素独立地为f、cl、br或i，例如氟。

90、在某一方案中，当r3-a、r3-b、r3-c、r3-d、r3-e或r3-f为c1-c4烷基或c1-c4烷基-o-时，其中的c1-c4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

91、在某一方案中，当r3-a、r3-b、r3-c、r3-d、r3-e或r3-f为3-7元环烷基时，所述3-7元环烷基独立地3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

92、在某一方案中，当r4b为卤素时，所述卤素为f、cl、br或i，例如氟。

93、在某一方案中，当r4b为c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、氘代c1-c6烷基时，其中的c1-c6烷基为c1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

94、在某一方案中，当r4b为c2-c6烯基时，所述c2-c6烯基为c2-c4烯基，例如为乙烯基、丙烯基或丁烯基。

95、在某一方案中，当r4b为c2-c6炔基时，c2-c6炔基为c2-c4炔基，例如为乙炔基、丙炔基或丁炔基。

96、在某一方案中，当r5为卤素时，所述卤素独立地为f、cl、br或i，例如氟或氯。

97、在某一方案中，当r5为c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、c1-c6烷基-s-、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5b取代的c1-c6烷基-o-或被一个或多个r5c取代的c1-c6烷基-s-时，其中的c1-c6烷基独立地为c1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

98、在某一方案中，当r5为5-10元杂芳基或被一个或多个r5d取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。

99、在某一方案中，当r5a、r5b、r5c或r5d为卤素时，所述卤素独立地为f、cl、br或i，例如氟。

100、在某一方案中，当r5a、r5b、r5c或r5d为c1-c4烷基或c1-c4烷基-o-时，其中的c1-c4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

101、在某一方案中，当r5a、r5b、r5c或r5d为3-7元环烷基时，所述3-7元环烷基独立地3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

102、在某一方案中，当r6为c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或氘代c1-c6烷基时，其中的c1-c6烷基独立地为c1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。

103、在某一方案中，当r6为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。

104、在某一方案中，当r7为c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-或氘代c1-c6烷基时，其中的c1-c6烷基独立地为c1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

105、在某一方案中，当r7为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。

106、在某一方案中，当环原子上的两个r7与其所连接的环原子一起形成3-7元环烷基时，所述3-7元环烷基独立地为3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

107、在某一方案中，当环原子上的两个r7与其所连接的环原子一起形成3-7元杂环基时，所述3-7元杂环基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。

108、在某一方案中，所述药学上可接受的盐可为三氟乙酸盐、盐酸盐或甲酸盐。

109、在某一方案中，x1为-cr5-或-n-；

110、y1为-o-、-s-、-nr6-、-s(o)2-、-so-、-nr6c(＝o)-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-或-(cr7r7)p1；

111、y2为-(cr7r7)p2-、-nr6-、-c(＝o)(cr7r7)p3-、-o(cr7r7)p4-或-nr6(cr7r7)p5-；

112、或者，y2中的环碳原子或环氮原子与其相邻环原子一起形成双键；

113、p1、p2、p3、p4和p5各自独立地为0、1、2或3；

114、每个r1各自独立地为氘、卤素、-oh、-cn、-n(r6)2、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基或被一个或多个r1b取代的c1-c6烷基-o-；

115、或者，同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

116、n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；

117、每个r1a、r1b和r1d各自独立地为-cn、卤素、氧代基(＝o)、c1-c6烷基或-n(r6)2；

118、l为-o-(cr7r7)n1-；

119、n1为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)；

120、r2为4-10元杂环基、3-7元环烷基、被一个或多个r2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

121、每个r2a和r2c各自独立地为卤素、-oh、氘、-cn、-n(r6)2或(4-10元杂环基)-ch2-；所述(4-10元杂环基)-ch2-里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

122、r3为c6-c10芳基、被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基和被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

123、每个r3a和r3b各自独立地为卤素、-oh、-cn、c1-c6烷基、被一个或多个r3-a取代的c1-c6烷基、c2-c6炔基、被一个或多个r3-e取代的c2-c6炔基或-n(r6)2；

124、每个r3-a和r3-e各自独立地为氘、卤素或-cn；

125、r4b独立地为h、氘、-n(r6)2或卤素；

126、r5为氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、c1-c6烷基-s-、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5b取代的c1-c6烷基-o-或被一个或多个r5c取代的c1-c6烷基-s-；

127、每个r5a、r5b和r5c各自独立地为氘、卤素、-cn或-oh；

128、每个r6各自独立地为氢、c1-c6烷基或氘代c1-c6烷基；

129、每个r7各自独立地为氢或c1-c6烷基。

130、在某一方案中，x1为-cr5-或-n-；

131、y1为-o-、-s-、-nr6-、-s(o)2-、-so-、-nr6c(＝o)-(羰基与y2相连)、-c(＝o)-、-c(＝o)o-(氧与y2相连)或-(cr7r7)p1；

132、y2为-(cr7r7)p2-、-nr6-、-c(＝o)(cr7r7)p3-(羰基与y1相连)、-o(cr7r7)p4(羰基与y1相连)-或-nr6(cr7r7)p5-(n与y1相连)；

133、或者，y2中的环碳原子或环氮原子与其相邻环原子一起形成双键；

134、p1为0或1；p2为1或2；p3为0、1或2；p4为1或2；p5为1或2；

135、每个r1各自独立地为卤素、-oh、-n(r6)2或c1-c6烷基；

136、或者，同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

137、n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；

138、每个r1d各自独立地为氧代基(＝o)、c1-c6烷基或-n(r6)2；

139、l为-o-(cr7r7)n1-；

140、n1为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)；

141、r2为4-10元杂环基、3-7元环烷基、被一个或多个r2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

142、每个r2a和r2c各自独立地为卤素、-oh、-n(r6)2或(4-10元杂环基)-ch2-；所述(4-10元杂环基)-ch2-里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2；

143、r3为c6-c10芳基、被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基和被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地为n、o或s，杂原子个数独立地为1、2或3个；

144、每个r3a和r3b各自独立地为卤素、-oh、c1-c6烷基、被一个或多个r3-a取代的c1-c6烷基、c2-c6炔基、被一个或多个r3-e取代的c2-c6炔基或-n(r6)2；

145、每个r3-a和r3-e各自独立地为卤素；

146、r4b为h、氘、-n(r6)2或卤素；

147、r5为氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷基-s-、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基或被一个或多个r5c取代的c1-c6烷基-s-；

148、每个r5a和r5c各自独立地为卤素；

149、每个r6各自独立地为氢或c1-c6烷基；

150、每个r7独立地为氢或c1-c6烷基。

151、在某一方案中，x1为-cr5-或-n-；

152、y1为-o-；

153、y2为-(cr7r7)p2-；

154、p2为1或2；

155、每个r1各自独立地为氘、卤素、-oh、氧代基(＝o)、-n(r6)2、c1-c6烷基或被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基；

156、或者，同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

157、n为0、1、2、3、4、5或6；

158、每个r1d各自独立地为氧代基(＝o)或c1-c6烷基；

159、l为-o-(cr7r7)n1-；

160、n1为1或2；

161、r2为4-10元杂环基、被一个或多个r2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地为n，杂原子个数独立地为1；

162、每个r2a和r2c独立地为卤素、-n(r6)2或(4-10元杂环基)-ch2-；所述(4-10元杂环基)-ch2-里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2；

163、r3为c6-c10芳基、被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基和被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地为n、o或s，杂原子个数独立地为1、2或3个；

164、每个r3a和r3b独立地为卤素、-oh、-cn、c1-c6烷基、被一个或多个r3-a取代的c1-c6烷基、c2-c6炔基、被一个或多个r3-e取代的c2-c6炔基或-n(r6)2；

165、r4b为h或卤素；

166、r5为氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷基-s-、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基或被一个或多个r5c取代的c1-c6烷基-s-；

167、每个r5a和r5c各自独立地为氘或卤素；

168、每个r6各自独立地为氢或c1-c6烷基；

169、每个r7独立地为氢或c1-c6烷基。

170、在某一方案中，r5为氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、c1-c6烷基-s-、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基、被一个或多个r5b取代的c1-c6烷基-o-或被一个或多个r5c取代的c1-c6烷基-s-。

171、在某一方案中，每个r5a、r5b和r5c各自独立地为氘、卤素、-cn或-oh。

172、在某一方案中，r5为氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷基-s-、被一个或多个r5a取代的c1-c6烷基或被一个或多个r5c取代的c1-c6烷基-s-。

173、在某一方案中，每个r5a和r5c各自独立地为氘或卤素。

174、在某一方案中，每个r5a和r5c各自独立地为卤素。

175、在某一方案中，x1为-n-。

176、在某一方案中，y1为-o-、-s-、-nr6-、-s(o)2-、-so-、-nr6c(＝o)-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-或-(cr7r7)p1。

177、在某一方案中，每个r6各自独立地为氢、c1-c6烷基或氘代c1-c6烷基。

178、在某一方案中，每个r6各自独立地为氢或c1-c6烷基。

179、在某一方案中，每个r7独立地为氢或c1-c6烷基。

180、在某一方案中，每个r7为氢。

181、在某一方案中，y1为-o-、-s-、-nr6-、-s(o)2-、-so-、-nr6c(＝o)-(羰基与y2相连)、-c(＝o)-、-c(＝o)o-(氧与y2相连)或-(cr7r7)p1。

182、在某一方案中，y1为-o-。

183、在某一方案中，y2为-(cr7r7)p2-、-nr6-、-c(＝o)(cr7r7)p3-(羰基与y1相连)、-o(cr7r7)p4(羰基与y1相连)-或-nr6(cr7r7)p5-(n与y1相连)。

184、在某一方案中，y2为-(cr7r7)p2-。

185、在某一方案中，p1为0或1。

186、在某一方案中，p2为1或2。

187、在某一方案中，p2为1。

188、在某一方案中，p3为0、1或2。

189、在某一方案中，p4为1或2。

190、在某一方案中，p5为1或2。

191、在某一方案中，每个r1各自独立地为氘、卤素、-oh、-cn、-n(r6)2、c1-c6烷基、c1-c6烷基-o-、被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基或被一个或多个r1b取代的c1-c6烷基-o-；

192、或者，同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个。

193、在某一方案中，每个r1a、r1b和r1d各自独立地为-cn、卤素、氧代基(＝o)、c1-c6烷基或-n(r6)2。

194、在某一方案中，每个r1各自独立地为卤素、-oh、-n(r6)2或c1-c6烷基；

195、或者，同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。

196、在某一方案中，每个r1d各自独立地为氧代基(＝o)、c1-c6烷基或-n(r6)2。

197、在某一方案中，每个r1各自独立地为氘、卤素、-oh、氧代基(＝o)、-n(r6)2、c1-c6烷基或被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基；

198、或者，同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。

199、在某一方案中，每个r1独立地为-oh、c1-c6烷基或被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基；

200、或者，同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。

201、在某一方案中，每个r1独立地为-oh、c1-c6烷基或被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基。

202、在某一方案中，每个r1独立地为-oh或c1-c6烷基。

203、在某一方案中，同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。

204、在某一方案中，同一环碳原子上的两个r1形成被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。

205、在某一方案中，每个r1d各自独立地为氧代基(＝o)或c1-c6烷基。

206、在某一方案中，每个r1d为氧代基(＝o)。

207、在某一方案中，每个r1a独立地氘、-cn或卤素。

208、在某一方案中，n为0、1、2、3、4、5或6。

209、在某一方案中，n为1或2。

210、在某一方案中，n为2。

211、在某一方案中，l为-o-(cr7r7)n1-。

212、在某一方案中，n1为1或2。

213、在某一方案中，n1为1。

214、在某一方案中，r2为4-10元杂环基、3-7元环烷基、被一个或多个r2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个。

215、在某一方案中，每个r2a和r2c各自独立地为卤素、-oh、氘、-cn、-n(r6)2或(4-10元杂环基)-ch2-，所述(4-10元杂环基)-ch2-里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个。

216、在某一方案中，r2为4-10元杂环基、3-7元环烷基、被一个或多个r2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。

217、在某一方案中，每个r2a和r2c各自独立地为卤素、-oh、-n(r6)2或(4-10元杂环基)-ch2-；所述(4-10元杂环基)-ch2-里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2。

218、在某一方案中，r2为4-10元杂环基、被一个或多个r2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地为n，杂原子个数独立地为1。

219、在某一方案中，每个r2a和r2c独立地为卤素、-n(r6)2或(4-10元杂环基)-ch2-；所述(4-10元杂环基)-ch2-里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2。

220、在某一方案中，r2为4-10元杂环基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。

221、在某一方案中，r2为4-10元杂环基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地为n，杂原子个数为1。

222、在某一方案中，r2为被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。

223、在某一方案中，r2为被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地为n，杂原子个数为1。

224、在某一方案中，每个r2c独立地为卤素。

225、在某一方案中，每个r3a和r3b各自独立地为卤素、-oh、-cn、c1-c6烷基、被一个或多个r3-a取代的c1-c6烷基、c2-c6炔基、被一个或多个r3-e取代的c2-c6炔基或-n(r6)2。

226、在某一方案中，每个r3-a和r3-e各自独立地为氘、卤素或-cn。

227、在某一方案中，r3为c6-c10芳基、被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基和被一个或多个r3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地为n、o或s，杂原子个数为独立地1、2或3个。

228、在某一方案中，每个r3a和r3b各自独立地为卤素、-oh、c1-c6烷基、被一个或多个r3-a取代的c1-c6烷基、c2-c6炔基、被一个或多个r3-e取代的c2-c6炔基或-n(r6)2。

229、在某一方案中，r3为c6-c10芳基或被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基。

230、在某一方案中，r3为被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基。

231、在某一方案中，每个r3a各自独立地为卤素、-oh、c2-c6炔基或被一个或多个r3-e取代的c2-c6炔基。

232、在某一方案中，每个r3a各自独立地为卤素、-oh或c2-c6炔基。

233、在某一方案中，每个r3-a和r3-e各自独立地为卤素。

234、在某一方案中，r4b为h、氘、-n(r6)2或卤素。

235、在某一方案中，r4b为h或卤素。

236、在某一方案中，r4b为卤素。

237、在某一方案中，x1为-n-、-cf-、-ccl-、-cs(cf3)-或-c(cf3)-。

238、在某一方案中，y1为-o-、-nh-、-nch3-、-s-、-s(o)2-、-ch2-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nh-或-c(＝o)-。

239、在某一方案中，y2为-ch2-、-c(＝o)-、-och2-、-nhch2-、-n(ch3)ch2-、-c(＝o)-ch2-、-ch2ch2-。

240、在某一方案中，y1和y2形成-ch＝ch-。

241、在某一方案中，-y1-y2-为

242、例如

243、a端与芳香环相连，b端与非芳香环相连。

244、在某一方案中，每个r1各自独立地为氟、-oh、甲基、-nh2、或者，同一环碳原子上的两个r1形成

245、在某一方案中，l为-och2-。

246、在某一方案中，r2为

247、在某一方案中，r3为

248、在某一方案中，r4b为氟。

249、在某一方案中，为

250、

251、

252、在某一方案中，为

253、在某一方案中，x1为-n-；

254、y1为-o-；

255、y2为-(cr7r7)p2-；

256、p2为1或2；

257、每个r7独立地为氢或c1-c6烷基；

258、每个r1独立地为-oh、c1-c6烷基或被一个或多个r1a取代的c1-c6烷基；

259、每个r1a独立地氘、-cn或卤素；

260、n为1或2；

261、l为-o-(cr7r7)n1-；

262、n1为1或2；

263、r2为4-10元杂环基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

264、每个r2c独立地为卤素；

265、r3为c6-c10芳基或被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基；

266、每个r3a独立地为卤素、-oh、c2-c6炔基或被一个或多个r3-e取代的c2-c6炔基；

267、每个r3-e独立地为卤素；

268、r4b为卤素。

269、在某一方案中，x1为-n-；

270、y1为-o-；

271、y2为-(cr7r7)p2-；

272、p2为1或2；

273、每个r7独立地为氢；

274、每个r1独立地为-oh或c1-c6烷基；

275、n为1或2；

276、l为-o-(cr7r7)n1-；

277、n1为1或2；

278、r2为被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

279、每个r2c独立地为卤素；

280、r3为被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基；

281、每个r3a独立地为卤素、-oh或c2-c6炔基；

282、r4b为卤素。

283、在某一方案中，x1为-n-；

284、y1为-o-；

285、y2为-(cr7r7)p2-；

286、p2为1或2；

287、每个r7独立地为氢或c1-c6烷基；

288、同一环碳原子上的两个r1形成4-10元杂环基或被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

289、每个r1d独立地为氧代基(＝o)或c1-c6烷基；

290、n为2；

291、l为-o-(cr7r7)n1-；n1为1或2；

292、r2为4-10元杂环基或被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

293、每个r2c独立地为卤素；

294、r3为c6-c10芳基或被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基；

295、每个r3a独立地为卤素、-oh、c2-c6炔基或被一个或多个r3-e取代的c2-c6炔基；

296、每个r3-e独立地为卤素；

297、r4b为卤素。

298、在某一方案中，x1为-n-；

299、y1为-o-；

300、y2为-(cr7r7)p2-；

301、p2为1或2；

302、每个r7独立地为氢；

303、同一环碳原子上的两个r1形成被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个r1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

304、每个r1d独立地为氧代基(＝o)；

305、n为2；

306、l为-o-(cr7r7)n1-；n1为1或2；

307、r2为被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个r2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自n和o中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；

308、每个r2c独立地为卤素；

309、r3为被一个或多个r3a取代的c6-c10芳基；

310、每个r3a独立地为卤素、-oh或c2-c6炔基；

311、r4b为卤素。

312、在某一方案中，所述如式i所示的四并杂环化合物为如下任一化合物：

313、

314、

315、

316、

317、

318、

319、本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质a和药用辅料；所述物质a为上述的如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

320、本发明还提供了一种物质a在制备ras抑制剂中的应用，所述物质a为上述的如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

321、在所述应用中，所述ras抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制ras的效果提供快速检测。

322、本发明还提供了一种物质a在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防ras介导的疾病；如上所述ras介导的疾病例如癌症；所述物质a为上述的如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述物质a可为治疗有效量的。

323、本发明还提供了一种物质a在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防癌症；所述物质a为上述的如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述物质a可为治疗有效量的。

324、本发明还提供了一种抑制ras的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质a；所述物质a为上述的如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

325、本发明还提供了一种治疗和/或预防ras介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质a；所述物质a为上述的如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

326、本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质a；所述物质a为上述的如式i所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

327、如上所述ras可为kras或kras突变；例如kras g12c、kras g12d、kras g12v、krasg12a、kras g12r、kras g12s、kras g13c、kras g13d、kras q61h、kras q61k或kras q61r。

328、如上所述ras可为kras突变；例如kras g12c或kras g12d。

329、如上所述癌症可与kras g12c、kras g12d、kras g12v、kras g12a、kras g12r、kras g12s、kras g13c、kras g13d、kras q61h、kras q61k和kras q61r中的至少一种相关，例如kras g12c、kras g12d或kras g12v。

330、如上所述癌症可选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、头、颈癌、骨癌、皮肤癌、肝癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤和胰腺癌中的一种或多种；所述肺癌可为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。

331、如上所述疾病可选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、头、颈癌、骨癌、皮肤癌、肝癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤和胰腺癌中的一种或多种；所述肺癌可为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。

332、如上所述应用和方法中的所述物质a的用量为治疗有效量。

333、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

334、术语“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，ch3-c(＝o)-是指乙酰基。

335、术语是指该结构片段通过该位点与分子其余部分相连。

336、术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。

337、术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。

338、术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的酸包括无机酸、有机酸(例如三氟乙酸、盐酸、甲酸)。具体可参见handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrichstahl,camille g.wermuth,2011,2nd revised edition)，例如甲酸盐。

339、术语“药用辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、handbook ofpharmaceutical excipients(paul j sheskey,bruno c hancock,gary p moss,david jgoldfarb,2020,9th edition)。

340、术语“治疗”是指消除病因或缓解症状。

341、术语“预防”是指降低发生疾病的风险。

342、术语“患者”是指需要接受治疗或预防疾病的任何动物，通常是哺乳动物，例如人类。哺乳动物包括但不限于：牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。

343、术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物种类、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。

344、表述“被一个或多个基团a取代的基团b”是指基团b中的一个或多个氢原子独立地被基团a替代。当同时出现多个a基团时，如无特别说明，它们的定义互相独立、互不影响。

345、当取代基未与环直接相连时，表示取代基可以连接在环上的任意位置，例如表示各个r1可以独立地连接环碳原子上的任意位置。

346、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

347、术语“氧代基”是指＝o，氧原子替代同一原子上的两个氢，例如，亚甲基(-(ch2-)被氧代后为羰基(-c(＝o)-)。

348、术语“烷基”是指具有指定碳原子数的、直链或支链的、饱和的一价烃基。例如，c1-c6烷基(c1-6烷基)或c4-c20烷基(c4-20烷基)，优选c1-c4烷基(c1-4烷基)或c9-c15烷基(c1-6烷基)。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正壬基、正十五烷基等。

349、术语“烷基-o-”中，烷基的定义如上所述。烷基-o-的实例如c1-c6烷基-o-或c1-c4烷基-o-，更例如：ch3-o-、ch3ch2-o-、ch3ch2ch2-o-或ch3ch(ch3)-o-等。同样地，本技术中其余“rx-o-”形式的表述，rx的定义均为其各自对应的定义所述，例如“环烷基-o-”中环烷基的定义如下述“环烷基”所述。

350、术语“烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至6个(优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基或烯丙基。

351、术语“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至4个碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，炔基的例子包括但不限于

352、术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5-10元或5-6元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其具有芳香性。

353、术语“杂环基”是指具有指定环原子数(例如4-12元、4-10元、3-7元、6-10元、4-7元、5-6元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类或杂原子基团(n、o、s、s(＝o)和s(＝o)2中的一种或多种)的饱和杂环烷基或部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)杂环基，例如为

354、术语“环烷基”意指饱和的碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；具有3至7个碳原子的c3-c7环烷基，优选具有3至6个碳原子的c3-c6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。

355、术语“芳基”是指具有指定碳原子数(例如，c6-c10)的、环状的、不饱和的一价烃基。芳基的例子包括但不限于：苯基或萘基。

356、术语“环烯基”是指具有至少一个双键的碳环，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接(例如，3-7元环烯基)，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基等。

357、术语“烷基-s-”中，烷基的定义如上所述。烷基-s-的实例如c1-c6烷基-s-、c1-6烷基-s-、c1-4烷基-s-或c1-c4烷基-s-，更例如：ch3-s-、ch3ch2-s-、ch3ch2ch2-s-或ch3ch(ch3)-s-等。同样地，本技术中其余“rx-s-”形式的表述，rx的定义均为其各自对应的定义所述，例如“环烷基-s-”中环烷基的定义如下述“环烷基”所述。

358、术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元，5-6元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环或多环，(至少一个环/每个环均)具有芳香性。杂芳基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连；杂芳基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。杂芳基包括但不限于：吡啶基或吡唑基等。

359、本发明所用试剂和原料均市售可得。

360、本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物对细胞ba/f3 kras g12c、ba/f3kras g12d、ba/f3 kras g12v、ba/f3 kras g12a、ba/f3 kras g12r、ba/f3 kras g12s、ba/f3 kras g13c、ba/f3 kras g13d、ba/f3 kras q61h、ba/f3 kras q61k、ba/f3 kras q61r、h358、aspc-1、capan-1、h727、a549、hct116、h460、mkn-1和psn-1的一种或多种的增殖有抑制活性，有望治疗和/或预防由kras g12c、kras g12d、kras g12v、kras g12a、kras g12r、kras g12s、kras g13c、kras g13d、kras q61h、kras q61k和kras q61r介导的多种疾病。